Расстройство аутистического спектра (РАС) не имеет отчетливого патогенеза или эффективного лечения. Все больше данных подтверждают наличие иммунной дисфункции и воспаления в мозге детей с РАС.
Совместная группа исследователей в Бостоне и Италии обнаружила, что про- и противовоспалительные цитокины играют важную роль в расстройстве аутистического спектра. Команда смогла доказать, что каскад цитокинов связан с аутизмом, изучив посмертную мозговую ткань восьми детей, которым до смерти был поставлен диагноз РАС.
Исследовательская работа в Трудах Национальной академии наук (Proceedings of the National Academy of Sciences), Сьюзан Лиман ( Susan Leeman ) из Бостонского университета вместе с Ирен Цилиони ( Irene Tsilioni) и Theoharis C. Theoharides из Университета Тафтса, описывает влияние цитокинов, которые являются уникальными при аутизме. Ученые определили интерлейкины — цитокины, которые действуют в областях мозга, связанных с поведением.
По словам этих ученых, постоянное присутствие маркеров воспаления, таких как определенные интерлейкины (сокращенно обозначаемые IL), является явным признаком того, что воспаление играет важную роль при аутизме.
«Данные, представленные здесь, подчеркивают связь между воспалением и расстройством аутистического спектра», — сообщила Leeman и ее коллеги в PNAS: «L-37, противовоспалительный цитокин, увеличивается вместе с провоспалительным цитокином IL-18 и его рецептором IL-18R в миндалине и дорсолатеральной префронтальной коре детей с расстройствами аутистического спектра. IL-37 ингибирует секрецию, стимулированную нейротензином, и экспрессию генов IL-1β и CXCL8 из культивируемой микроглии человека, резидентных иммунных клеток головного мозга. Более того, NT, IL-1 и TNF увеличивают экспрессию генов IL-37 в этих микроглиях. Эти результаты подчеркивают важную роль нейротензина вактивации микроглии и IL-37 в ингибировании воспаления, тем самым поддерживая развитие IL-37 в качестве лечения РАС».
В дополнение к ученым из Бостонского университета и Университета Тафтса, исследователи из Гарвардского университета и Университета Кьети в Пескаре, Италия, приняли участие в революционном исследовании, которое выявило активность интерлейкинов и других биологически активных белков при РАС.
Исследователи в своей работе утверждают что, поскольку IL-37 продуцируется с целью подавления потока провоспалительных белков, разработка IL-37 в качестве потенциального терапевтического агента может стать первым целевым лекарственным средством для лечения РАС.
Препарат, полученный из интерлейкина, не является оригинальной идеей, поскольку агенты на основе интерлейкина используются в лечении рака для усиления иммунного ответа. При РАС IL-37 будет подавлять другие воспалительные белки. В организме интерлейкины участвуют в широком спектре деятельности, включая передачу сигналов клетками, а также инициирование и уменьшение воспаления.
Чтобы доказать, что про- и противовоспалительные цитокины активны в миндалине и дорсолатеральной префронтальной коре головного мозга детей с расстройствами аутистического спектра, исследователи сравнили свои результаты с образцами детей, у которых не было диагностировано это состояние. Образцы из контрольной группы не выявили признаков враждебного влияния цитокинов.
Leeman, Tsilioni и коллеги говорят, что другие воспалительные белки также влияют на мозг детей с аутизмом, такие как интерлейкин-1-бета. «Доказано, что количество воспалительных молекул, таких как интерлейкин-1β, фактор некроза опухоли и CXCL8 увеличивается в сыворотке, спинномозговой жидкости и мозге многих пациентов с РАС.
«Ранее мы сообщали о повышении уровня нейротензина в сыворотке у детей с РАС по сравнению с контрольной группой, без аутизма.
В этом отчете мы приводим данные о том, что экспрессия генов противовоспалительного цитокина IL-37, а также провоспалительных цитокинов IL-18 и TNF повышена в миндалине и дорсолатеральной префронтальной коре детей по сравнению с неаспирантным аутизмом. управления. Экспрессия генов IL-18R, который является рецептором как для IL-18, так и для IL-37, также увеличивается в тех же областях мозга у детей с РАС. Интересно, что экспрессия генов рецептора NTR3 / sortilin снижается в миндалине и дорсолатеральной префронтальной коре. Предварительная обработка культивируемой человеческой микроглии из нормального взрослого мозга человеческим рекомбинантным IL-37 (от 1 до 100 нг / мл) ингибирует стимулированную нейротензином (NT) секрецию и экспрессию генов IL-1β и CXCL8. Другим ключевым открытием является то, что NT, а также провоспалительные цитокины IL-1β и TNF увеличивают экспрессию гена IL-37 в культивируемой микроглии человека.
Наша лаборатория продемонстрировала, что IL-37 ингибирует секрецию, стимулированную нейротензином (NT), и экспрессию генов IL-1β и CXCL8 из культивируемой микроглии человека, резидентных иммунных клеток головного мозга. Более того, NT, IL-1 и TNF увеличивают экспрессию генов IL-37 в этих микроглиях.
«Ряд других авторов сообщили об активации микроглии в головном мозге детей с РАС, поддерживая наличие воспаления», — сообщают Leeman и ее коллеги.
Новое исследование подтверждает эти выводы, поскольку еще одна команда бостонских ученых, которые изучали посмертную мозговую ткань детей с диагнозом аутизм, также нашла доказательства воспаления. Эта бостонская команда, базирующаяся в медицинском центре Beth Israel Deaconess, обнаружила явные признаки атаки иммунной системы в определенных областях мозга детей с РАС.
Доктор Мэтью П. Андерсон, врач-ученый из медицинского центра, обнаружил скопление клеток иммунной системы, окружающих кровеносные сосуды в мозге. Он также обнаружил загадочные пузырчатые образования, которые ученые называют «пузыри», которые собрались вокруг того, что Андерсон и коллеги называют «кровеносными сосудами с манжетами».
Андерсон и его сотрудники, которые сообщили о своих исследованиях в Annals of Neurology , также обнаружили, что пузырьки содержали мусор из астроцитов — тип клеток мозга. Несмотря на то, что ранее они не был связаны с аутизмом , тип лимфоцитарной манжеты, идентифицированный Андерсоном, является хорошо известным признаком хронического воспаления мозга.
Leeman, Tsilioni и их команда, между тем, убеждены, что воспаление является важным фактором при РАС. По их словам, увеличение количества IL-37 в качестве терапевтического средства для данного состояния может в конечном итоге стать первым лекарственным средством для лечения РАС.
Источник: https://www.pnas.org/content/116/43/21659
