Влияние терапии MNRI на уровни нейротрансмиттеров, связанных с воспалительными процессами

Уровни нейротрансмиттеров представителей из пяти различных групп диагностики были протестированы до и после участия в MNRI ^® (Масгутова Нейросенсоромоторное Рефлекторное Вмешательство). Целью данного исследования было выяснить влияние метода MNRI на уровни нейротрасмиттеров, связанных с воспалением на каждую из 5 групп:

1. нарушение развития, ЗПР, ЗПРР;
2. расстройства тревожности / ОКР (обсессивно-компульсивное расстройство), ПТСР (посттравматическое стрессовое расстройство);
3. эпилепсия / судорожные расстройства, ДЦП;
4. СДВ / СДВГ (синдром дефицита внимания / синдром дефицита внимания и гиперактивного расстройства) ;
5. РАС (расстройства аутистического спектра). 

Каждый участник имел форму неврологической дисрегуляции и типичные симптомы, соответствующие их диагнозу. Эти диагнозы оказывают серьезное негативное влияние на качество жизни, иммунитет, стрессоустойчивость, когнитивные навыки и социальность. 

Это исследование показало тенденцию к оптимизации и нормализации неврологического и иммунологического функционирования, тем самым подтверждая утверждение, что метод MNRI является эффективным нефармакологическим нейромодуляционным лечением неврологических расстройств. 

В результате работы метода MNRI, участники демонстрируют значительные изменения в регуляции нейротрансмиттеров, они становится спокойнее, наблюдается снижение гипервизилитизации, повышение устойчивости к стрессу, улучшение поведенческой и эмоциональной регуляции, более позитивное эмоциональное состояние и усиление контроля когнитивных процессов. 

В этой статье мы демонстрируем, что подход MNRI является вмешательством, которое уменьшает воспаление. Это также снижает окислительный стресс и стимулирует гомеостаз возбуждающих нейротрансмиттеров. MNRI может способствовать развитию нервной системы, формированию стрессоустойчивости, нейропластичности и возможности обучения. Не было зарегистрировано никаких побочных эффектов лечения MNRI.

Здоровая регуляция и баланс нейротрансмиттеров важны для гомеостаза организма, так как хронические нейродегенеративные заболевания часто имеют митохондриальные и нейровоспалительные дисфункции. Воспалительные процессы проявляются при многих заболеваниях и расстройствах, таких как церебральный паралич, эпилепсия, аутизм, посттравматическое стрессовое расстройство, а также аутоиммунные заболевания [ 1 , 2 , 3 ]. 

Повышение уровня кортизола в этих условиях становится движущим фактором повышения уровня фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы (PMNT). Этот эффект демонстрируется снижением уровня адреналина до изменения норэпинефрина, что приводит к окислительному стрессу или воспалению [ 4 , 5]. 

Другим критическим ферментом является моноаминоксидаза А (МАО), опосредующая обмен норадреналина. МАО необходимы для расщепления моноаминов, попадающих в пищу, и служат для инактивации моноаминовых нейротрансмиттеров. МАО коррелирует с возбуждением нейротрансмиттеров, и повышенные уровни МАО обнаруживаются при тех же расстройствах, что и фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза. МАО оказывает помощь в деградации аспектов серотонергической, адренергической и дофаминергической систем; следовательно, дисфункция МАО была обнаружена в случаях СДВГ и РАС. 

Третьим фактором является рецептор N-метил-D-аспартата (NMDA), который является глутаматным рецептором (рис.1).  Эксайтотоксичность, вызванная чрезмерной активацией этого рецептора, связана со многими нейрогенеративными нарушениями, особенно с эпилепсией [ 6 , 7 , 8, 9 ].

Адреналин может вызывать ретроградное усиление долговременной памяти у людей. Выделение адреналина при эмоциональном стрессе может модулировать консолидацию памяти событий, обеспечивая силу памяти, которая пропорциональна важности памяти. Когда возникает дисфункция этих ферментов и рецепторов, симптомы становятся более выраженными и вызывают хроническое воспаление, что приводит к дальнейшему распространению заболеваний и расстройств в патологию [ 10 ]. 

В этом исследовании оценивались следующие нейротрансмиттеры:

• адреналин,
• норэпинефрин,
• дофамин,
• серотонин,
• глутамат,
• глицин,
• гистамин,
• DOPAC,
• 5HIAA. 

Эти химические передатчики функционируют во всем человеческом организме и связываются с определенными клетками. Иммунная и центральная нервная системы взаимосвязаны и взаимодействуют друг с другом. Тело устроено так, чтобы иметь обратную связь между симпатической и парасимпатической нервной системой.  Нейроэндокринные гормоны регулируют баланс цитокинов;  иммунная система использует воспалительные, противовоспалительные, аутоиммунные, воспалительные петли, которые работают одновременно для обеспечения гомеостаза. Эти системы позволяют проводить адаптацию на клеточном, психологическом, иммунологическом и структурном уровнях. Окислительный стресс может способствовать нарушению гомеостаза между иммунной и нервной системами [ 20 , 21 , 22 , 23 , 24 ].

Норадреналин и адреналин влияют на альфа- и бета-рецепторы. Это часть реакции «сражайся и беги», которая начинается при стрессе. Норадреналин является предшественником адреналина.  Первый ответ — норадреналин через симпатическую нервную систему. Активация норадреналина повышает бдительность, подготавливая организм к действиям, повышая частоту сердечных сокращений и артериальное давление, мобилизуя глюкозу и облегчая приток крови к скелетным мышцам. Если стресс продолжается или увеличивается, норадреналин превращается в адреналин [ 17 , 25 , 26 , 27 ].

Норадреналин может активироваться как пре-, так и постсинаптическими адренергическими рецепторами, поэтому он может высвобождаться либо в голубое пятно, расположенное в стволе мозга, где он полезен для долговременной памяти в качестве нейротрансмиттера, либо в мозговом веществе надпочечников, где он функционирует как гормон.

Дофамин является гормоном, а также нейромедиатором. Дофамин является предшественником в синтезе нейромедиаторов норадреналина и адреналина. Есть две общие функции дофамина: (1) связь с мотивационной конструкцией поощрительно-мотивационного поведения, и (2) в управлении движением. Функция дофамина напрямую связана с почками, поджелудочной железой, слизистой оболочкой кишечника, пищеварением и моторикой желудочно-кишечного тракта ( рис. 2 ) [ 16 , 28 , 29 ].

Глицин работает в качестве иммуномодулятора, цитопротекторного агента и противовоспалительного регулятора. Общее состояние здоровья человека напрямую зависит от функционирования глицина. Производится ли он в печени для детоксикации или способствует синтезу желчи и аминокислот, он играет роль в подавлении активации факторов транскрипции и образования свободных радикалов и цитокинов. Глицин также участвует в создании молекул ДНК и РНК. Чрезмерное количество глицина может привести к снижению энергии, беспокойству, проблемам со сном, а также к нарушению регуляции иммунной системы и пищеварительному стрессу [ 30 ].

Гистамин, который хорошо известен своим воспалительным ответом, также участвует в регуляции общих физиологических реакций кишечника и местного иммунного ответа ( рис. 3 ). В заднем гипоталамусе находится туберомаммиллярное ядро ​​(TMN), где гистаминовые нейроны ответственны за часть возбуждения цикла сна-бодрствования. Нейроны голубого пятна активируются наиболее быстро во время бодрствования;  медленнее во время отдыха и полностью прекращается во время фазы быстрого сна [ 31 ].

Дигидроксифенилуксусная кислота (DOPAC) является метаболитом нейротрансмиттера дофамина.  Дисфункция дофамина приводит к различным заболеваниям или расстройствам нервной системы. Если причиной дисфункции является окислительный стресс, это окажет прямое влияние на здоровье. МАО, связанный с окислительным стрессом, представляет собой фермент , который расщепляет дофамин до DOPAC [ 29 , 32 , 33 ].

Результаты по группам

Оценка нейротрансмиттеров производилась с помощью анализа мочи, как наименее инвазивным и наиболее оптимальным способом измерения этих биомаркеров, поскольку методы венепункции и сбора спинномозговой жидкости имеют различные осложнения [ 11 , 12 , 13 ]. Важно отметить, что оптимальный диапазон для нейротрансмиттера CSF еще не установлен. Использование мочи с использованием флуорометрических методов и методологии высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) расширило параметры до большей специфичности и чувствительности, что позволяет расширить спектр клинических применений [ 14 ]. Есть несколько преимуществ использования этого подхода:

• Надежность и гарантия качества достигаются с помощью сертифицированных лабораторий CLIA.
• С 1960-х годов ряд исследований зависел от биомаркеров нейротрансмиттеров и метаболитов [ 14 ].
• Несколько исследований показали, что существует прямая корреляция между мочой и нейротрансмиттерами ЦНС [ 15 , 16 , 17 , 18 ]. 

Группа 1. Нарушения развития

Последствия уровней хронического стресса, приводящих к воспалению (наличие заболеваний, связанных со стрессом), были продемонстрированы во многих исследованиях. Постоянное увеличение аллостаза может привести к патофизиологии [ 3 ].  Исследование, проведенное в Упсальском университете, показало, что чем больше серотонина вырабатывается их субъектами, тем больше они тревожатся [ 40 ]. В нашем исследовании группа с нарушениями развития в предварительном тесте имела высокий уровень серотонина и добилась снижения на 10% после лечения методом MNRI. Существует связь между уровнями адреналина и норэпинефрина. Норадреналин постоянно высвобождается в кровоток, в то время как адреналин синтезируется из норадреналина только при стрессе. Поскольку не было никаких изменений в норэпинефрине, мы предполагаем, что фермент фенилэтаноламин N-метилтрансфераза (ответственный за превращение норэпинефрина в адреналин) работает с пониженной способностью, что предполагает снижение уровня кортизола. Следовательно, меньше воспалительного стресса приведет к уменьшению беспокойства, лучшему механизму преодоления и способности достигать более высокого когнитивного функционирования. Снижение серотонина наряду с неизменными уровнями его побочного продукта 5HIAA может привести к снижению тревожности [ 41 , 42 ]. Забота о пациентах и ​​участниках способствовала улучшению симптомов: меньше стресса, беспокойства и улучшение сна. В явном виде родители сообщили, что дети, получавшие лечение МНРИ, начинают обретать свободу слова и улучшать физическое развитие, а также улучшают контроль над мышцами и позывами в туалет. Высокий уровень глицина свидетельствует о потенциальных неврологических расстройствах [ 43 ]. После лечения уровни глицина были ближе к нормальному диапазону, оставаясь при этом выше здорового контроля ( Таблица 1 ). Когда абсорбируется более 0,5 г / кг глицина, у детей возникают неблагоприятные реакции центральной нервной системы [ 43 ]. Чрезмерное количество глицина приведет к беспокойству, нарушениям сна, а также к нарушению иммунной и пищеварительной системы. С другой стороны, глицин является хорошо известным цитопротекторным агентом, играющим роль в иммуномодуляции. Он действует на воспалительные клетки, такие как макрофаги, подавляя активацию факторов транскрипции и образование свободных радикалов и воспалительных цитокинов [ 44 ]. В долгосрочной перспективе, по словам родителей и опекунов, лечение привело к менее частым госпитализациям, улучшению дыхательной системы (меньше вмешательств или лекарств), и потребовалось меньше лекарств для решения проблем с пищеварением.

Тревожность / ОКР (обсессивно-компульсивное расстройство) / ПТСР (посттравматическое стрессовое расстройство)

Симптоматическими характеристиками этой исследовательской группы являются беспокойство, депрессия, нарушения сна, проблемы с иммунитетом, ярость, головные боли, сердцебиение и приступы паники. Все эти симптомы делают организм подверженным иммунным нарушениям. Новые исследования в области нейропсихофармакологии продемонстрировали связь между иммунными расстройствами и психоневрологическими заболеваниями [ 45 ]. Перебои в процессе возбуждающего воспаления приводят к менее симптоматическим реакциям и способностью наслаждаться жизнью и адаптивными навыками саморегуляции. Мы наблюдали одновременное снижение уровня ГАМК и глутамата. Снижение глутамата может привести к снижению ГАМК. ГАМК оказывает ингибирующее действие на ЦНС, он также работает с Т-клетками [ 45 ].  Наше исследование показало улучшение МАО без зарегистрированных побочных эффектов. Участники сообщили, что были более расслабленными, было меньше повторяющихся или негативных мыслей, уменьшилось количество взрывов и усилился самоконтроль. Также участники сообщили о снижении потребности в лекарствах, об увеличении независимости от лиц, обеспечивающих уход. Несколько участников, которые прошли более одной сессии MNRI, смогли возобновить нормальную повседневную деятельность и добиться значительной независимости от лиц, осуществляющих уход.

ДЦП и эпилепсия

Уровень глицина (который является маркером воспаления) показал небольшое снижение (-0,03), оставаясь примерно в контрольном диапазоне после лечения. В то время как надлежащим образом функционирующий глицин является защитным средством, было обнаружено, что его избыток усугубляет симптомы паралича и судорог. Некетотическая гиперглицинемия (глициновая энцефалопатия) является одним из примеров этого.  Глициновая энцефалопатия проявляется в течение первой недели после рождения низким мышечным тонусом, потребностью в вентиляции, слабостью и возможными припадками. Также сообщалось об аномальных подергиваниях и гипотонии всех систем [ 46 ]. Глицин присутствует как в стволе мозга, так и в спинном мозге и переднем мозге, участвует в различных моторных и сенсорных функциях. Исследования переднего мозга пришли к выводу, что ионный канал, управляемый рецептором N-метил-D-аспартата (NMDA), регулируется глицином [ 47]. NMDA является глутаматным рецептором, модифицирующим действие глицина [ 48 ], поэтому глицин может переключаться между возбуждающим и ингибирующим действием. Участники сообщили о снижении частоты приступов, спастичности или гипотонических симптомов. Многочисленные сессии MNRI приводят к снижению потребности в хирургических вмешательствах. Наше исследование продемонстрировало небольшое снижение уровня адреналина (небольшой эффект -0,3) и повышение уровня норадреналина (небольшой эффект 0,3). Эти наблюдения в сочетании с отсутствием изменений в дофамине подразумевают, что лечение MNRI не изменило уровни дофамина, воздействуя непосредственно на норэпинефрин и адреналин. Поскольку уровни адреналина снижаются, а уровни адреналина увеличиваются без участия дофамина, это может указывать на вовлечение кортизола или PMNT, что приводит к снижению окислительного или воспалительного стресса. Снижение уровня глицина и ГАМК также может влиять на дыхательную систему (значительно снижается при значении p <0,05, средний эффект — 0,2). ГАМК ингибирует ЦНС; В нескольких исследованиях было обнаружено повышение тонизирующего торможения, связанного с экстрасинаптическими рецепторами ГАМК-А при черепно-мозговых травмах или инсультах, что способствует последующему ухудшению функции [ 49 ]. Высокие уровни ГАМК могут оказывать неблагоприятное воздействие на пациентов, такие как желудочные расстройства, запоры, усталость, затрудненное дыхание, мышечная слабость и снижение аппетита. Снижение уровня ГАМК приносит облегчение этих симптомов.

Синдром дефицита внимания / Синдром дефицита внимания и гиперактивности

Пациенты с диагнозом этих нарушений страдают от импульсивности и невнимательности. Цитокины играют сложную роль в метаболизме триптофана и дофаминергических путях. Следовательно, изменение уровней противовоспалительных и провоспалительных цитокинов может влиять на патогенез СДВГ [ 49 , 50 ]. Известно, что индивидуумы с СДВ или СДВГ имеют высокоэффективные ингибиторы обратного захвата дофамина. Если уровень дофамина снижается слишком быстро, он больше не может выполнять свою роль. Следовательно, стимуляторы используются для блокирования переносчиков дофамина, что позволяет допамину больше времени воздействовать на клетки. В таблице 4 приведены результаты для контрольной и лечебной групп. Имеется небольшое (до 0,3 эффект, р- значение <0,05) изменение дофамина и повышенный DOPAC ( р- значение <0,01, средний эффект 0,6), что свидетельствует о повышении активности МАО. Следовательно, лечение методом MNRI может влиять на активность МАО. Микроглия являются основными резидентными иммунными клетками головного мозга. При активации клетки микроглии выделяют провоспалительные цитокины и другие факторы, такие как глутамат, способствуя нейровоспалению. Перекрестные связи между периферическими иммунными клетками и микроглией могут усиливать воспаление как на периферии, так и в мозге. Уровни глутамата и гистамина после MNRI ниже по сравнению с уровнями до вмешательства (глутамат понижен на -0,4, р- значение <0,05, гистамин на р-значение <0,05, эффект -0,5). Напомним, что глутамат, глицин и гистамин являются маркерами воспаления, а гистамин является субстратом МАО.  Следовательно, возможно, что MNRI не только уменьшает воспаление, но также способствует модуляции активности MAO в организме. Естественно, что снижение количества этих нейротрансмиттеров может позволить участникам иметь меньше случаев связанных с поведенческими проблемами в школе, а также улучшенной способности к обучению.

Расстройства аутистического спектра

Пациенты с РАС часто имеют высокий уровень окислительного стресса и сообщают об экстремальных значениях гипер- или гипо-возбуждения. Мы не наблюдали (таблица 5) никаких изменений в уровнях допамина или адреналина; однако было отмечено снижение уровня норэпинефрина при p- значении <0,01 и небольшой эффект -0,4. Моноаминоксидазы (МАО) метаболизирует норэпинефрин. И слишком много, и слишком мало МАО негативно влияют на его функцию. Этот дисбаланс связан с депрессией, дефицитом внимания, зависимостями, мигренью и нерегулярным половым созреванием.  Серотонин является еще одной мишенью МАО; лечение снижало уровень серотонина ( p<0,05 с небольшим эффектом -0,3). МАО отвечает за метаболизм серотонина до 5HIAA. Предыдущие исследования показали, что существует нарушение нормального функционирования МАО у пациентов с суб-диагностированным аутизмом и аутизмом [ 51 ]. Снижение активности МАО может привести к повышению уровня моноаминергических нейротрансмиттеров, таких как серотонин, который играет критическую роль при аутизме [ 52 ]. 

Лица, обеспечивающие уход, заявили, что после лечения MNRI участники испытывали меньше беспокойства, они лучше спали и распознавали социальные сигналы. Поэтому мы предполагаем, что MNRI может активировать модуляцию MAO. Несмотря на то, что пальмитоилэтаноламид (PEA) иногда используется для лечения пациентов с РАС, его избыток связан с «скачками сознания», нарушениями сна, беспокойством, раздражительностью и даже шизофренией [ 53].

О методе МНРВ (MNRI)

Метод MNRI был первоначально разработан в России в 1989 году и получил дальнейшее развитие в Восточной Европе в последующие годы. Несколько научных исследований и клинических наблюдений показали, что этот нефармакологический метод лечения приводил к значительным положительным результатам, улучшению неврологического функционирования у лиц с сенсомоторным или рефлекторным дефицитом развития, нарушениями поведения, речевыми и языковыми патологиями и нарушениями обучения [ 54 , 55 , 56 , 57 , 58 , 59 , 60]. 

MNRI появился в США в 1996 году. MNRI — это метод нейромодуляции, так как он способствует развитию нервной системы у людей с различными неврологическими нарушениями и позволяет им улучшить свои функции рефлекторной цепи — интеграцию их сенсорных и моторных аспектов, постурального контроля, координации движений и физиологических маркеров [ 57 , 58 ].  Нейропластичность и развитие навыков позволяют улучшить функционирование, развитие и обучение [ 18 , 54 , 55 , 56 , 57 , 58 , 59 , 60]. 

Программа терапии MNRI основана на теории, что нарушенные рефлекторные цепи могут быть реконструированы и реинтегрированы, что включает пробуждение сенсомоторной генетической памяти у людей даже с серьезным диагнозом (таким как ДЦП и повреждение головного мозга) [ 57 , 58 ]. 

МNRI является терапевтической программой, основанной на фактических данных и научных исследованиях, которая использует нейропластичность с помощью методов рефлекторной интеграции для нейросенсомоторно-когнитивного развития детей и взрослых с дефицитом нейронов и проблемами в обучении [ 61 , 62 ]. 

За последние 30 лет было проведено множество исследований, и многие статьи, демонстрирующие эффективность метода, были опубликованы доктором С. Масгутовой и ее научными коллегами из различных международных организаций.

Программа MNRI основана на методике, называемой «повторное задание», которая по существу означает переобучение, перекодирование, изменение маршрута и прокладку рефлекторных нервных путей, специфичных для динамических и постуральных рефлекторных схем [ 61 ]. Стимуляция рефлекторных путей направлена ​​на усиление и стабилизацию следов генетической сенсорно-моторной памяти и на активацию врожденных защитных механизмов через нейроэндокринную гормональную «сигнальную» систему организма (ось HPA — гипоталамус-гипофиз-надпочечники) во время стресса или опасности [ 20 ]. 

Интеграция рефлексивных моделей происходит в рамках трех аспектов деятельности «рефлекторной дуги» (И.М. Сеченов, И.П. Павлов, Л.С. Выготский и др.):

• Сенсорная: сенсорная стимуляция и распознавание стимула нашей сенсорно- рецептивной системой
• Декодирование: обработка информации в мозге, распознавание мозгом стимулов для определения направления реакции, служащей для защиты нормального функционирования нервной системы.
• Ответная реакция мозга (двигательная, проприоцептивная, вестибулярная, зрительная, слуховая) на сенсорный стимул.

Упражнения MNRI стимулируют врожденные нейрорегуляторные механизмы и улучшают иммунную функцию стрессоустойчивости [ 55 ,56 , 60 ]. 

Репатернизация активирует экстрапирамидную нервную систему (периферические нервы, спинной мозг, ствол головного мозга и промежуточный мозг), который отвечает за нацеливание нижних моторных нейронов в спинном мозге, которые участвуют в рефлексах, локомоции, сложных движениях и постуральном контроле [ 59 , 62 ]. Репатернизация также расширяет аксональную связь между нейронами, облегчает рост нейронных сетей, увеличивает миелинизацию и облегчает новые пути нервного маршрута, как описано Сеченовым [ 63 , 64 ], Павловым [ 65 ], Анохиным [ 66 ], Хейнесом [ 21 ], Вирелла [ 22 ].

Метод MNRI направлен на нейро-сенсомоторный аспект ранних сенсорно-моторных паттернов и рефлексов для поддержки сенсорно-моторной интеграции и нейро-развития у детей и взрослых с нейро-дефицитами и проблемами в обучении: ДЦП [ 57 , 58 , 59 , 60 ], РАС [ 55 ] Синдром Дауна [ 55 , 56 , 67 , 68 ] и другие неврологические расстройства [ 69 , 70 , 71]. 

Метод MNRI отвечает постоянно растущим потребностям нейрореабилитации лиц с нарушениями сенсомоторных функций вследствие повреждения или дисфункции центральной нервной системы. Предыдущие исследования метода MNRI и его различных подпрограмм продемонстрировали положительное влияние на иммунные маркеры [ 56 , 72 , 73 ], нейрофизиологические функции [ 58 , 59 ] и различные аспекты развития, включая регуляцию поведения и эмоций, речь и контакт [ 55 , 69 , 71 , 74 ].

Источник: Int. J. Mol. Sci.2020, 21(4), 1358;  https://doi.org/10.3390/ijms21041358

Авторы: Tatiana V. Tatarinova, Trina Deiss, Lorri Franckle, Susan Beaven, Jeffrey Davis