Ранее проведенные исследования показали, что содержание селена в волосах и сыворотке крови детей с РАС значительно ниже, чем у обычно развивающихся детей, а его уровень значительно коррелирует с повторяющимся стереотипным поведением. Новое исследование, проведенное в Харбинском медицинском университете в Дацине, Хэйлунцзян, Китай, опубликованное в мае 2022 года в научном журнале «The Journal of Nutritional Biochemistry«, показало, что добавки с селеном эффективно повышают уровень селенопротеина Р, значительно улучшают социальное поведение, повторяющееся стереотипное поведение и когнитивную функцию, изменяют уровни нейротрансмиттеров и снижают окислительный стресс и воспаление на мышиной модели аутизма (BTBR).
Мыши BTBR являются инбредными мышами со стабильным генотипом. Мыши BTBR не только стабильно демонстрируют поведение, подобное аутизму, такое как расстройство социальной коммуникации и повторяющееся стереотипное поведение, но также имеют аномальное развитие мозга и аномальные иммунные биохимические показатели, как у пациентов с РАС. Поэтому, мыши BTBR — идеальная животная модель для изучения аутизма.
Гиппокамп тесно связан с патогенезом РАС. Проведенные ранее исследования подтвердили морфологические, структурные и биохимические аномалии в ткани гиппокампа у пациентов с аутизмом. Поэтому ткань гиппокампа мышей BTBR использовалась в качестве отправной точки этого исследования.
Мыши BTBR были случайным образом разделены на четыре группы (по 18 мышей в группе):
- Экспериментальная группа (группа BTBR),
- Модельная группа, получавшая добавку селена (группа BTBR+Se),
- Нормальная контрольная группа (группа ),
- Нормальная группа, получавшая добавку селена (группа B6+Se).
Две группы, получавшие селен, получали раствор селенита натрия (1 мг/кг/день) один раз в день через желудочный зонд, начиная с 28-го дня после рождения (P28). Группе BTBR и группе вводили одинаковое количество 0,9% физиологического раствора один раз в день через желудочный зонд.
Вмешательство проводилось ежедневно в течение 4 недель, после чего каждая группа мышей проходила тесты социальных функций и когнитивного поведения.
Селенопротеин P является ключевой молекулой, участвующей в транспорте, хранении и метаболизме селена, он является единственным донором селена для тканей головного мозга. Селенопротеин P содержит незаменимый микроэлемент селен в форме селеноцистеина, который является аналогом цистеина, но содержит селен вместо серы. Концентрация селенопротеина Р влияет на экспрессию других селенопротеинов.
Селенопротеин Р точно отражает уровень селена в организме.
В организме селен в основном существует в виде селенопротеинов. Около 25 селенопротеинов были обнаружены в гиппокампе, обонятельной луковице и коре головного мозга.
Снижение уровня экспрессии селенопротеинов вызывает необратимое окислительное стрессовое повреждение нейронов.
Ткань гиппокампа является одной из областей с наибольшим содержанием селенопротеинов. Поскольку высокая скорость потребления кислорода мозгом неизбежно приводит к большому количеству активных форм кислороды (АФК), селенопротеины, как поглотители АФК, особенно важны для поддержания окислительно-восстановительного гомеостаза.
Уровень селена в ткани гиппокампа мышей BTBR был значительно ниже, чем в ткани гиппокампа нормальных контрольных мышей, что согласуется со снижением уровня селена в сыворотке крови у детей с РАС.
После четырех недель добавок селена уровень селенопротеина P значительно вырос, что указывает на то, что вмешательство эффективно повысило уровень селена на мышиной модели BTBR.
Это исследование показало, что добавка селена увеличивает экспрессию селенопротеинов, что приводит к повышению антиоксидантной способности, снижению выработки активных форм кислорода и уменьшению окислительного стресса в тканях.
Исследования на мышах показали, что по мере снижения уровня селена в головном мозге снижаются способности к пространственному обучению и памяти и возникают нарушения синаптической передачи. Антиоксиданты могут ингибировать гибель нейронов гиппокампа, тем самым улучшая обучение и память.
Добавка селена уменьшала когнитивные нарушения, повторяющееся стереотипное поведение и частично восстанавливала социальные функции мышей BTBR, что согласуется с результатами интервенционного исследования добавки селена с участием детей с РАС.
Предыдущие исследования обнаружили доказательства повышенного уровня окислительного стресса у пациентов с РАС. Исследования показали, что повышенный окислительный стресс является одним из важных патологических механизмов РАС, приводящим к повреждению нервных клеток в головном мозге, и что повышение маркеров окислительного повреждения тесно связано с тяжестью РАС. У мышей BTBR фолиевая кислота снижала окислительный стресс в головном мозге, что улучшило когнитивные и социальные функции.
Селен может также эффективно ингибировать активацию пути передачи сигнала NF-KB через путь TrxR и значительно ингибировать чрезмерную активацию глиальных клеток для облегчения нейровоспаления, которое является одним из важных патогенетических механизмов РАС. Нейровоспаление было обнаружено в гиппокампе и префронтальных долях пациентов с РАС, что проявляется чрезмерной активацией микроглии и астроцитов и значительным повышением уровня провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β.
Это исследование показало, что добавка селена ингибирует возникновение нейровоспаления и снижает уровень провоспалительных цитокинов.
Ранее проведенные исследования показали, что селен ингибирует активацию сигнального пути NF-KB в зависимости от концентрации, тем самым снижая выработку провоспалительных цитокинов, таких как индуцируемая синтаза оксида азота (iNOS) и TNF-α.
Улучшение поведения у мышей BTBR после приема селена может быть также связано с тем, что селен изменяет уровни моноаминов в ткани головного мозга, снижает окислительный стресс и нейровоспаление в ткани гиппокампа, а также уменьшает повреждение нервных клеток. Глутамат является возбуждающим в центральной нервной системе, который может активировать рецепторы N-метил-D-аспартата в ткани гиппокампа. Несмотря на то, что играет важную роль во многих физиологических процессах, его высокий уровень вызывает эксайтотоксические реакции и накопление АФК, что приводит к окислительному стрессу и .
Исследование случай-контроль с участием детей с РАС показало, что уровни в сыворотке крови у детей с РАС были значительно выше, чем у детей без РАС. Было показано, что селенит натрия ингибирует нейротоксичность, вызванную , путем снижения продукции АФК.
Это исследование показало, что уровни глутамата в ткани гиппокампа у мышей BTBR были значительно выше, чем в ткани гиппокампа у нормальных контрольных мышей, и что добавление селена снижало уровни глутамата.
Ранее проведенные исследования показали, что пищевой селен может влиять на уровень нейротрансмиттеров у мышей. Питание с низким содержанием селена у мышей вызывало снижение уровня и повышение уровня дофамина, эти мыши проявляли гиперактивность, нервозность, возбуждение и повышенную спонтанную активность. Это исследование получило аналогичные результаты. После приема селена у мышей BTBR были повышены уровни , снижены уровни дофамина и глутамата и снижена спонтанная активность.
Выводы
- Селен играет защитную роль в гиппокампе мышей BTBR, регулируя уровни нейротрансмиттеров, уменьшая окислительный стресс, уменьшая нейровоспаление и спасая повреждение нервных клеток.
- Добавка селена эффективно улучшала уровни селенопротеина Р, значительно улучшала социальное поведение, повторяющееся стереотипное поведение и когнитивные функции, а также изменяла уровни нейротрансмиттеров у мышей BTBR.
https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2022.109034
