Среди генов, явно связанных с повышенным риском развития РАС, выделяется метилентетрагидрофолатредуктаза () 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10..
Активность влияет на одноуглеродный (C1) -метаболизм. С1-метаболизм включает в себя зависимые от фолиевой кислоты (FA) и независимые от фолиевой кислоты пути, сходящиеся для преобразования в метионин. MTHFR — ключевой фермент в зависимом пути от фолиевой кислоты. Независимый путь от фолиевой кислоты использует или бетаин для производства метионина и донора метила ().
Частота однонуклеотидного полиморфизма MTHFR, 677 C>T, заметно выше среди пациентов с РАС и их матерей, чем в общей популяции 10, а эффективность его ферментного продукта по превращению метилентетрагидрофолата в 5-метилтетрагидрофолат снижена.
Обнаружение повышенного риска РАС среди новорожденных у матерей с генотипом гомозиготного полиморфизма MTHFR 677 TT при наличии дополнительного генного варианта в С1-метаболизме9 поддерживает идею об аддитивном эффекте метаболических ферментов С1 во внутриутробной среде на аномальное развитие. Более того, измененные уровни SAM, S-аденозил-гомоцистеина (SAH), уровни и метионина в плазме и неадекватные уровни и бетаина в плазме подгруппы пациентов с РАС приводят к низкому метаболизму C1 независимо от их генотипа 2 , 11 , 12 , 13 . Последние аномалии могут отражать генетические вариации или факторы, такие как проблемы с питанием и желудочно-кишечные осложнения, которые широко распространены у детей с РАС 14 , 15 , 16 , 17 .
Ученые продемонстрировали аутистическое ядро и ассоциированное поведение у Mthfr-дефицитных мышей, с вкладом материнского и потомства Mthfr-генотипа в разные поведенческие домены 18 . Пренатальный или ранний постнатальный прием метил-доноров (, бетаин и холин) снижал риск развития у этих мышей РАС-подобного поведения 19 . Аналогичный эффект пренатального обогащения холина был зарегистрирован у мышей BTBR T + tf / J (BTBR), моделирующих основные аутистические поведенческие дефициты 20 .
У людей с полиморфизмом MTHFR 677 TT (по сравнению с 677 CC) использование метилдонорного холина для сохранения гомеостаза метильных групп метаболически предпочтительнее, чем (FA). Это было воспроизведено у мышей с нокаутом MTHFR (KO) 21 , 22 ,23 , 24, повышая вероятность того, что обогащение холина более адекватно метаболическим потребностям этой генетической подгруппы РАС.
Исследования на пациентах с РАС и на моделях животных, подобных РАС, убедительно свидетельствуют о том, что аутофагия, группа катаболических путей, отвечающих за очистку поврежденных органелл и регенерацию метаболических предшественников, участвует в патофизиологии этих нарушений.
Исследования на пациентах выявили значительное увеличение бремени редких вариаций числа копий (CNV) и делеций в РАС с обогащением для нарушения генов в путях аутофагии 25 ; снижение уровня маркера аутофагосомы, LC3-II, и повышение уровня субстрата аутофагии, p62, в посмертной височной коре головного мозга пациентов с РАС 26.
На моделях мышей сообщалось, что самки мышей с дефицитом амбра-1, положительного регулятора беклина-1 (основного игрока в образовании аутофагосом), проявляли РАС-подобные фенотипы 27, а у мышей PTEN-KO подавляли симптомы РАС и улучшали нейрональные аномалии возникающие после ингибирования mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих, ингибиторный регулятор индукции аутофагии) 28 .
До сих пор у большинства детей с РАС диагноз диагностируется только в возрасте 2–3 лет ( 29 , 30 , 31 , 32) , поэтому более раннее вмешательство невозможно.
Добавление холина взрослым потомкам мышей от матерей Mthfr +/− в течение 14 дней нейтрализовали характеристики, связанные с повторяющимся поведением и тревогой, как у самцов, так и у самок, но улучшили социальное поведение только у самцов мышей.
Лечение холином также нормализовало девиантные корковые уровни маркеров аутофагии, измеренные у самцов мышей.
Результаты демонстрируют, что добавление холина потомству матерей с дефицитом Mthfr даже во взрослом возрасте, не тестировавшееся ранее, ослабляет аутистический фенотип.
Полученные выводы могут способствовать преобразованию этих результатов в рекомендации по лечению детей с РАС, имеющих сходный генетический / метаболический состав.
Холин играет роль во множестве клеточных и метаболических функций, включая построение клеточных мембран и передачу сигналов, метаболизме метильных групп, транспорте липидов и синтезе . Таким образом, он играет важную роль в мозге плода и развития памяти 77 , 78 .
Бетаин, полученный из пищевого холина, также является донором метила, участвующим в повторном метилировании метионинового цикла. Защищает клетки и белки от стресса окружающей среды 79 , 80.
Ранее сообщалось, что добавление холина полезно при различных состояниях, не связанных с аутизмом. В частности, у людей, несущих MTHFR 677C> T полиморфизм, и у MTHFR-дефицитных мышей было доказано, что предпочтительны доноры метил-групп 22 , 23 . До недавнего времени считалось, что добавка холина имеет преимущества только в утробе матери. Было обнаружено, что это полезно как у людей 81 так и у крыс в отношении социального поведения и памяти в контексте реакции на стресс 82 . Также было доказано, что у мышей Mthfr +/- и BTBR холин снижает риск развития аутистического поведения 19, 20 .
Но за последние пару лет исследователи 83 , 84 , 85 тестировали комбинированную дополнительную диету, включающую холин, вводимую в зрелом возрасте, на предмет ее способности защищать или уменьшать нарушения, вызванные ишемическим повреждением. Они сообщают о многообещающих результатах, таких как улучшение двигательной функции, снижение уровня гомоцистеина в крови и повышение уровня BDNF в головном мозге.
Точно так же у мышей KO, обусловленных метил-CpG-связывающим белком 2 (MECP2), моделирующих генетическую основу синдрома Ретта, добавление холина было связано с улучшением задач объектной и социальной памяти, с повышенной сложностью дендритной ветви, плотностью шипов и синаптической активностью 86. Возможным механизмом, опосредующим эффект холина, является усиление нейропротекторной передачи сигналов и снижение окислительного стресса 83 , 84 .
В исследовании Jadavji et al. 84 одной из прямых причин оксидативного стресса у мышей с дефицитом MTHFR мог быть высокий уровень гомоцистеина, предотвращаемый добавлением холина. Вполне возможно, что аналогичные механизмы были активированы в текущем исследовании, способствуя исправлению аберрантных процессов развития нервной системы и уменьшению продолжающихся увечий.
На основании сообщений о том, что холин является селективным агонистом никотинового ацетилхолинового рецептора α7 мозга (AChR) 87 , аномалии холинергической системы в посмертном мозге людей с РАС и предположение, что α7 nAChR, в частности, является терапевтической мишенью при РАС (обзор в Deutsch, and Burket, 2020) 88 , не исключено, что другой возможный механизм или вклад в поведенческие эффекты, наблюдаемые после приема добавок холина, проистекает из роли холина как агониста α7 нАХР.
Холин является субстратом для синтеза фосфатидилхолина, центрального компонента плазматической мембраны нейронов. 1-олеоил-2-пальмитоил-фосфатидилхолин (OPPC), часть фосфатидилхолина, концентрируется в пресинаптической области, участвуя в нейрональных синапсах в головном мозге 89 . На другом уровне, способствуя синтезу фосфатидилхолина de novo, добавка холина может влиять на формирование аутофагосом 90 .
Лечение холином нормализовало уровни маркеров аутофагии по отношению к таковым в контрольной группе (Wt-Wt). Это могло быть прямым действием или ослаблением окислительного стресса за счет снижения уровня гомоцистеина 84.
Было обнаружено, что в другом болезненном состоянии, сопровождающемся нарушением регуляции аутофагии из-за накопления аутофагосом, модели ишемии-реперфузии, холин также проявляет защитный эффект. А именно, он улучшает отклоняющиеся уровни Beclin-1, p62 в миокарде и соотношение LC3 I / LC3 II, по-видимому, посредством активации сигнального пути mTOR 91 .
Когда рассматривается лечение холином нарушений развития нервной системы, следует поднять вопрос о безопасности лечения.
Настоящее и цитируемые выше исследования не выявили неблагоприятного воздействия холина на контрольных животных.
Сейчас ученые сообщают о половых различиях в реакции на холин в социальных тестах, аспект, который ранее не проверялся, поскольку в экспериментах 78 , 83 , 84 , 86 использовались исключительно самцы грызунов.
Учитывая базальное соотношение уровней холина в плазме крови женщин и мужчин и в печени (диапазон 1,4–2,75) и бетаина (диапазон 1,3–2,9) 61 , 92 , метаболиты эффективны для поддержки C1-метаболизма по фолат-независимому пути 23 , 24, возможно, что у женщин, у которых уровень основного холина высок, добавка холина нарушает регуляцию ферментов этого или других путей. Это объясняет результат в тестах, связанных с социальной функцией, согласно которым лечение холином улучшило или не оказало никакого эффекта у мужчин, но ухудшило функцию женщин.
Следовательно, это исследование поднимает необходимость корректировки добавок холина в зависимости от пола и, возможно, возраста. В связи с этим, чтобы понять происхождение и последствия половых различий в С1-метаболизме, которые могут быть важны для точной медицины, Садре-Маранди и др. создали математическую модель С1-метаболизма в печени, основанную на физиологических и биохимических соотношениях ферментов женского и мужского пола. и метаболиты этого пути 93. Модель может быть полезна при потенциальном применении добавок холина в целом и для женщин в частности.
Подводя итог, у потомков матерей Mthfr +/− проявляется несколько аспектов аутистического поведения и нейрохимии. Добавки холина взрослым мышам в течение 14 дней было достаточно для противодействия некоторым отклоняющимся характеристикам, главным образом, повторяющемуся поведению и тревоге, как у самцов, так и у самок. Улучшение в других областях, таких как социальное поведение, наблюдалось только у самцов мышей. Девиантные уровни кортикального белка маркеров аутофагии у самцов мышей нормализовали добавкой холина.
Источник: Agam, G., Taylor, Z., Vainer, E. et al. The influence of choline treatment on behavioral and neurochemical autistic-like phenotype in Mthfr-deficient mice. Transl Psychiatry 10, 316 (2020). https://doi.org/10.1038/s41398-020-01002-1
