Биотинат (MgB) представляет собой новый биотиновый комплекс с превосходной абсорбцией и усвоением тканями головного мозга, противовоспалительным действием и карбоксилазной активностью.
И , и участвуют в противовоспалительных и клеточных процессах. Поскольку эти процессы принимают участие в этиологии расстройств аутистического спектра (РАС), новая молекула биотината магния (MgB), проникающая через гематоэнцефалический барьер, может обеспечить большее улучшение симптомов РАС, чем отдельно добавки магния и .
Это исследование было направлено на изучение влияния различных доз биотината магния (MgB) на дефицит социального поведения, обучение, изменение памяти и маркеры воспаления у крыс с моделью аутизма, вызванного пропионовой кислотой.
Исследование мозговой ткани крыс, которым вводили пропионовую кислоту, дало результаты, аналогичные тем, которые наблюдаются у пациентов с РАС, включая реактивный астроглиоз, окислительный стресс, истощение , митохондриальную дисфункцию и изменения в профилях фосфолипидов/ацилкарнитина. Поэтому пропионовая кислота используется для получения модели аутизма у животных, в исследованиях, связанных с расстройствами аутистического спектра. Многочисленные исследования уже доказали, что такую модель можно использовать в качестве важного инструмента для изучения основного механизма РАС.
Комплекс биотината магния содержал 90,918% биотина и 9,082% элементарного магния. Дозы MgB рассчитывались исходя из 10, 100 и 500 мг биотина, используемых для взрослого человека весом 70 кг.
В этом исследовании 35 крыс были распределены на пять групп:
- Контрольная группа (ничего не получала: ни пропионовую кислоту, ни биотинат магния).
- Группа с моделью аутизма, вызванного пропионовой кислотой, которую вводили подкожно в дозе 500 мг/кг/день в течении 5 дней. Крысы, подвергшиеся воздействию пропионовой кислоты, показывали плохую общительность, агрессивность, высокий уровень тревожноподобного поведения и когнитивных нарушений.
- Группа с аутизмом, получавшая лечение биотинатом магния в дозировке 10 мг в течении двух недель.
- Группа с аутизмом, получавшая лечение биотинатом магния в дозировке 100 мг в течении двух недель.
- Группа с аутизмом, получавшая лечение биотинатом магния в дозировке 500 мг в течение двух недель.
Влияние биотината магния на концентрации магния, биотина, серотонина и дофамина
Введение пропионовой кислоты снижало уровни биотина и магния в сыворотке и головном мозге, а также концентрацию и дофамина в головном мозге по сравнению с контрольной группой.
Большой интерес представляет то, что все эти параметры значительно улучшились после введения биотината магния (MgB):
Улучшение уровней серотонина и дофамина в мозге и сыворотке крыс, получавших MgB, коррелировало с повышенным содержанием магния и биотина (в мозге и сыворотке).
Было обнаружено, что в условиях дефицита биотина клетки иммунной системы уменьшаются, а уровень провоспалительных цитокинов повышается. Точно так же активация лейкоцитов и макрофагов, высвобождение воспалительных цитокинов и белков острой фазы, а также избыточная продукция свободных радикалов были обнаружены в условиях . Таким образом, способность MgB повышать уровни магния и биотина в мозге и сыворотке крыс с аутизмом, может свидетельствовать о благотворном влиянии на нейровоспаление и окислительный стресс, которые являются критическими процессами, связанными с РАС.
Влияние биотината магния на биохимические параметры, связанные с окислительным стрессом
Дисбаланс между оксидантами и антиоксидантами является еще одним фактором, который влияет на возникновение РАС. Этот дисбаланс вызывает перепроизводство активных форм кислорода (АФК), что приводит к окислительному стрессу.
Индуцированный пропионовой кислотой окислительный стресс характеризуется значительным повышением уровня малонового диальдегида в сыворотке и головном мозге и низкими уровнями каталазы, супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы и в головном мозге по сравнению с контрольной группой.
Примечательно, что добавки биотината магния (MgB) значительно снижали концентрацию малонового диальдегида дозозависимым образом. Кроме того, активность антиоксидантных ферментов была значительно улучшена при добавлении MgB, причем самая высокая доза была наиболее эффективной.
Влияние добавки MgB на социальное поведение, обучение и память
Анализ социального поведения, обучения и памяти показал, что индекс общительности и индексы социальных предпочтений были значительно снижены в 2 группе по сравнению с контрольной группой. Кроме того, у крыс 2 группы была более низкая способность к обучению.
Лечение биотинатом магния уменьшало аутичноподобное поведение, при этом самая высокая доза биотината магния показала большую эффективность.
Исследователи также заметили, что во всех группах (кроме 3 группы), латентный период (время задержки между стимулом и реакцией) постепенно уменьшался с первого по пятый день.
Эти результаты свидетельствуют о том, что лечение биотинатом магния улучшило пространственное обучение и функцию памяти у крыс с аутизмом, вызванным пропионовой кислотой.
Влияние добавок MgB на цитокины, связанные с нейротоксичностью
Маркеры, связанные с нейровоспалением, такие как TNF-α, интерлейкины (IL-6, IL-17) и хемокины (CCL-3, CCL-5 и CXCL-16), вовлечены в этиологию РАС.
Избыточная экспрессия IL-6 в мозге на мышиной модели приводила к серьезному нарушению развития дендритных шипов и способствовала развитию аутоподобных признаков. Передача сигналов IL-6 также участвует в активации материнской иммунной системы, связанной с аутизмом.
Хемокины (CCL-3, CCL-5, CXCL-16) регулируют воспалительные состояния ЦНС или нейрогенез. Настоящее исследование показало, что введение пропионовой кислоты значительно повышало уровень TNF-α, IL-6, IL-17, CCL-3, CCL-5 и CXCL-16 в головном мозге, но снижало уровни экспрессии OPG и MMP-9 , по сравнению с контрольной группой. Было замечено, что у крыс с большей выработкой провоспалительных цитокинов был выше уровень окислительного стресса и сильнее нарушена когнитивная функция мозга.
Однако добавка биотината магния предотвращала нейротоксичность за счет значительного снижения (в зависимости от дозы) уровня экспрессии TNF-α, IL-6, IL-17, CCL-3, CCL-5 и CXCL-16 в головном мозге. Уровни экспрессии белка остеопротегерина (OPG) и матриксной металлопептидазы 9 (MMP-9) были значительно повышены после лечения биотинатом магния.
Влияние добавок MgB на маркеры развития нервной системы
По сравнению с контрольной группой наблюдалось значительное снижение в головном мозге при аутизме у крыс, вызванным пропионовой кислотой биотин-зависимых карбоксилаз:
- ацетил-КоА-карбоксилазы 1 (ACC-1),
- ацетил-CoA-карбоксилазы 2 (ACC-2),
- пируваткарбоксилазы (PC),
- пропионил-CoA белка карбоксилазы (PCC),
- 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы (MCC).
Эти карбоксилазы участвуют во многих метаболических путях, таких как синтез жирных кислот, метаболизм аминокислот, холестерина и жирных кислот с нечетной цепью, глюконеогенеез и анаплерозе трикарбоновых кислот.
Уровни этих маркеров восстанавливались в мозге крыс с аутизмом, получавших биотинат магния, который действовал дозозависимым образом — чем больше дозировка, тем лучше результат.
Эти результаты являются одними из первых, демонстрирующих влияние MgB на стимуляцию биотин-зависимых карбоксилаз в мозге крыс с аутизмом, вызванном пропионовой кислотой.
Влияние добавок MgB на маркеры, связанные с нейротрансмиссией
Синаптическая пластичность жизненно важна для обучения и памяти и может быть измерена с помощью долгосрочной потенциации или синаптической морфологии. MMP-9, BDNF, GAP 43, ICAM, Synapsin-I, PSD-93 и PSD-95 являются важными маркерами развития нервной системы и нейропластичности.
MMP-9 устанавливает синаптические связи во время развития и реструктуризации синаптических сетей во взрослом мозге.
Нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) ингибирует апоптоз и способствует реорганизации нейронов, в то время как молекула межклеточной адгезии 1 (ICAM) улучшает формирование, поддержание и функцию тканей.
Синапсин I представляет собой белок, ассоциированный с везикулами, участвующий в регуляции синаптогенеза. Мутации в синапсинах I обнаружены у пациентов с РАС.
Белок постсинаптической плотности 93 и 95 (PSD-95 и PSD-93) представляют собой ассоциированные с мембраной гуанилаткиназы, которые образуют связанные с NMDA-рецептором сигнальные комплексы, участвующие в синаптической пластичности.
Глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP) участвует в активации астроглиальных клеток, наблюдаемой при повреждениях центральной нервной системы и состояниях нейродегенерации. Таким образом, утверждается, что GFAP может использоваться в качестве маркера повреждения головного мозга, наблюдаемого у пациентов с РАС.
Введение пропионовой кислоты значительно снизило уровни в головном мозге:
- нейротрофический фактор головного мозга (BDNF),
- белок, ассоциированный с ростом (GAP-43),
- глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP),
- межклеточную адгезию молекула 1 (ICAM),
- синапсин I,
- белок постсинаптической плотности 93 (PSD-93),
- белок постсинаптической плотности 95 (PSD-95)
- но повысило уровень GFAP в головном мозге по сравнению с контрольной группой.
У крыс с аутизмом, которым вводили биотинат магния (во всех дозах), наблюдалось значительное увеличение уровней экспрессии BDNF, GAP, ICAM, PSD-93 и PSD-95 в головном мозге и снижение экспрессии GFAP. Нейропротекторный эффект MgB зависел от дозы: большая дозировка приводила к лучшим результатам.
Интересно, что маркеры, связанные с нейропластичностью, значительно улучшились после лечения биотинатом магния, что означает, что он защищает мозг от цитотоксического эффекта пропионовой кислоты. Активация маркеров, связанных с нейропластичностью, наблюдаемая в мозге крыс, получавших MgB, может указывать на состояние гиперпластичности в ЦНС, что в конечном итоге приводит к улучшению клинического фенотипа.
Какой же вывод исследования?
Это исследование демонстрирует, что MgB улучшает аутоподобные черты у крыс, за счет снижения окислительного стресса и провоспалительных цитокинов, а также улучшения обучения и памяти.
Биотинат магния можно рассматривать как фармакотерапевтическое средство, которое может положительно влиять на биохимические, поведенческие и молекулярные изменения, связанные с аутизмом. Однако следует отметить, что это исследование было проведено на крысах с аутизмом, вызванным PPA, и необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, как MgB повлияет на пациентов с аутизмом.
Nutrients 2022, 14(6), 1280; https://doi.org/10.3390/nu14061280
