Введение
Расстройство аутистического спектра (РАС) определяется как группа дисфункций нервного развития, которые влияют на социальное взаимодействие и общение и приводят к ограниченному интересу и стереотипному повторяющемуся поведению. Распространенность РАС постоянно увеличивается с 1/2500 в 1984 году до 1/68 в 2014 году. [1]
Коррекция РАС включает образование, поддерживающую терапию и поведенческую терапию. Антипсихотики, стимуляторы и антидепрессанты назначаются в дополнение к поведенческой терапии для лечения связанных состояний и проблемного поведения при РАС, включая , беспокойство, гиперактивность и обсессивно-компульсивное поведение. В настоящее время не существует лекарства от аутизма.
Патогенез РАС является результатом сложных взаимодействий между генетическими (мутация, изменение числа копий, хромосомная аномалия) и факторами окружающей среды (дефицит фолиевой кислоты, противоэпилептические препараты, пищевая аллергия). [1]
Предыдущие исследования определили дефицит витамина Д в качестве фактора риска развития РАС [2] и показали, что добавка витамина D может улучшить основные симптомы аутизма у детей, [3,4] обеспечивая новый подход к терапевтическому лечению.
() является , который демонстрирует возбуждающий / тормозной сдвиг во время созревания мозга. [5] Этот сдвиг опосредуется регулируемой развитием экспрессией импортера хлорида NKCC1 и экспортера хлорида KCC. У пациентов с РАС наблюдается дефицит ингибиторной ГАМК. Бензодиазепин, агонист ГАМК-рецепторов, вызывает парадоксальные эффекты у детей с аутизмом, предполагая, что созревание ГАМК-аллергических нейронов в головном мозге этих пациентов задерживается или является недостаточным. (Bumetanide) , антагонист NKCC1, может уменьшить внутриклеточный хлорид, сдвинуть ГАМКергические реакции от возбуждения к торможению и улучшить клинические симптомы РАС у детей. [6]
И витамин D3, и буметанид относительно безопасны, легко доступны и недороги, что делает их привлекательными для использования в клинической практике. Тем не менее, не существует протоколов, которые бы предоставляли врачам основанные на фактических данных схемы лечения для использования этих методов лечения при РАС. Чтобы информировать врачей, мы сообщаем о нашем клиническом опыте терапии витамином D3 и буметанидом у ребенка с РАС.
Диагноз
2 декабря 2017 года 30-месячная девочка была направлена в отделение развивающей и поведенческой педиатрии нашего учреждения (Чанчунь, Китай), потому что она не отвечала, когда ее звали по имени. Пациенту был поставлен диагноз РАС группой экспертов по аутизму в соответствии с критериями Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-5), разработанными Американской психиатрической ассоциацией. Ее симптомы включали:
- Социальные и коммуникативные трудности: отсутствие стремления к социальному взаимодействию, отсутствие реакции, когда кто-то называет ее имя, отсутствие социальной улыбки, несоблюдение указаний родителей, избегание зрительного контакта и физического контакта, неспособность правильно играть и делиться со сверстниками.
- Качественные недостатки языкового развития и общения: отсутствие вербального общения.
- Ограниченное / стереотипное поведение и ограниченные интересы: кусание других детей, неспособность правильно играть с игрушками, гиперактивность, проявляющаяся как бесконечный бег и кружение.
- Ребенок также страдал от нечувствительности к болезненным раздражителям, таким как падение с лестницы, и имел недержание мочи и кала.
Не было семейной истории психических расстройств или расстройств центральной нервной системы. Магнитно-резонансная томография мозга и 24-часовой амбулаторный электроэнцефалограммный мониторинг были нормальными. Анализ кариотипа был нормальным (46 XX). Клинические химические анализы сыворотки и мочи были в норме.
Шкала оценки аутизма у детей () составила 31 балл. — это 7-балльная шкала, которая используется для оценки тяжести аутизма, где 30 — это предельный показатель аутизма, 30–33 — легкий или умеренный аутизм, и > 37 указывает на тяжелый аутизм.
Уровень 25-гидроксивитамина D [25 (OH) D] в сыворотке крови при высокоэффективной жидкостной хроматографии составлял 19,4 нг / мл. Уровни сыворотки 25 (OH) D ≥ 30 нг / мл считаются адекватными, <30 и> 10 нг / мл считаются недостаточными, а ≤10 нг / мл считаются недостаточными. [4]
Вмешательства
Пациенту вводили витамин D 3 150000 МЕ внутримышечно один раз в месяц и витамин D 3 800 МЕ перорально каждый день.
Во время первого контрольного визита (8 февраля 2018 г.), через 2 месяца после начала лечения, родители пациентки сообщили об отсутствии изменений в ее симптомах аутизма, но уровень ее сыворотки 25 (OH) D увеличился до 38,1 нг / мл.
Введение витамина D продолжалось до второго повторного визита 12 июня 2018 года. Мать пациентки подтвердила, что симптомы аутизма у ребенка незначительно улучшились, показатель CARS остался на уровне 31, но сыворотка пациента 25 (OH) D уровень возрос до 52,4 нг / мл.
По просьбе родителей, витамин D 3добавление было прекращено из-за недостаточной эффективности.
Впоследствии был начат пероральный прием по 0,5 мг два раза в день.
Предварительные лабораторные анализы крови и мочи подтвердили, что функция печени и гематология были ничем не примечательны.
Во время последующего визита через месяц (15 июля 2018 г.) мать пациентки сообщила, что симптомы ее дочери улучшились.
После 1 недели приема буметанида у пациентки отмечалось положительное развитие речи, например, она начала говорить добровольно (например, «мама»). Ее гиперактивность снизилась, и она стала более отзывчивой и откликалась, когда кто-то назвал ее по имени.
Через 1 месяц приема буметанида поведение пациентки значительно улучшилось, за исключением того, что иногда она избегает зрительного контакта и остается нечувствительность к болевым раздражителям.
29 апреля 2019 года пациентка была обследована. Она посещает детский сад, может слушать указания своего учителя, мотивирована на активное общение с другими детьми и может выражать свои мысли на соответствующем языке. Время от времени пациентка использует имитацию и стереотипный язык, когда она не понимает инструкций, и у нее повышенная чувствительность к зрительному контакту и болевым стимулам по сравнению с предшествующим применением буметанида. Пациентка не проявляет ограниченных и повторяющихся интересов и действий.
Ее последняя оценка по шкале CARS составила 20.
Клинических отклонений в крови или моче пациентки после приема буметанида не было.
Дальнейшее наблюдение продолжается.
Обсуждение
В этом случае мы сообщаем о нашем клиническом опыте терапии витамином D3 и буметанидом у ребенка с РАС. Насколько нам известно, это первое тематическое исследование, показавшее, что применение буметанида заметно улучшило симптомы РАС после приема витамина Д, который оказался неэффективным.
Витамин Д является жирорастворимым витамином, который присутствует в рационе в ограниченных количествах. Витамин Д получают в основном путем воздействия ультрафиолета на кожу. Все больше фактов свидетельствует о том, что дефицит витамина Д чаще встречается у детей с аутизмом, чем у здоровых детей. [2]
Несколько исследований показали, что витамин D играет важную роль в развитии и функционировании мозга.
Дефицит витамина D может быть вовлечен в патогенез расстройств нервного развития, таких как умственная отсталость, задержка развития, множественное комплексное расстройство, и РАС. [7]
Витамин D может способствовать аномалиям, связанным с этиологией РАС, таким как мутации генов de novo, окислительный стресс, нарушение детоксикации, воспаление, иммунная модуляция, аномальный нейротрофический фактор и уровни . [8]
Основываясь на предыдущих данных, Каннелл и др. предложили возможную связь между дефицитом витамина D и аутизмом и предсказали, что симптомы аутизма могут быть улучшены с добавкой витамина Д.
Наши опубликованные сообщения [3,4] подтвердили эту гипотезу: витамин D может улучшить клинические симптомы РАС, выступая в качестве антиоксиданта, иммуномодулятора и регулятора экспрессии генов и синтеза в мозге. [9]
В этом исследовании у пациентки был низкий уровень витамина D в сыворотке 25 (ОН), когда она была направлена в нашу клинику. Добавка витамина D была выбрана в качестве начального варианта лечения для этого пациента, так как витамин D легко доступен, недорог и относительно безопасен. Клинические симптомы у нашей пациентки не изменились после 6 месяцев приема витамина D , хотя концентрация 25 (OH) D в сыворотке крови пациента достигла 52,4 нг / мл.
Однако введение буметанида заметно улучшило симптомы РАС у этой девочки. Буметанид (Bumetanide) — мочегонное средство, которое обычно вводят как антигипертензивное средство, так как оно ингибирует транспорт натрия в толстой восходящей конечности петли Генле. [10]
В нейронах буметанид противодействует импортеру хлоридов NKCC1 для снижения внутренних концентраций хлоридов, прекращая возбуждение ГАМК и инициируя ингибирование ГАМК. Недавние исследования показали, что буметанид эффективен для улучшения клинических симптомов РАС. [5,6] Эксперименты на животных показали, что буметанид проявляет свои эффекты, ингибируя ГАМКергический сигнальный путь. [11] Принимая это во внимание и выполняя просьбу родителей пациентки прекратить прием витамина D, была начата терапия буметанидом. Уже через 1 неделю после введения буметанида пациентка начала говорить. иногда говорила «мама». Она также отвечала, если кто-то назвал ее по имени. Гиперактивные симптомы пациентки улучшились в течение одного месяца, и ее последний показатель CARS снизился до 20, что ниже предельного значения для РАС.
Результаты наших предыдущих исследований свидетельствуют о том, что добавление витамина D3 является безопасным и экономически эффективным лечением, которое может значительно улучшить исход некоторых детей с РАС, особенно детей младшего возраста. [3,4]
Хаджихани и др. доказали, что лечение буметанидом улучшает распознавание эмоций и активацию областей мозга, участвующих в социальном и эмоциональном восприятии, усиливая полезность буметанида в качестве многообещающего лечения для улучшения социальных взаимодействий при аутизме. [6]
В нашем случае введение буметанида заметно улучшило симптомы РАС после приема витамина D3, который оказался неэффективным, подразумевая, что витамин D и буметанид нацелены на разные механизмы в патофизиологии РАС.
Поэтому мы считаем, что РАС можно разделить на разные подтипы. Среди них один подтип может отвечать на лечение витамином D3, а другой подтип может отвечать на буметанид .
Пациентка в этом отчете среагировала на буметанид. Но необходимы дальнейшие исследования, чтобы полностью выяснить патофизиологию РАС.
В настоящее время не существует рекомендаций по применению витамина D3 или терапии буметанидом у детей с РАС. Мы предлагаем следующие 3 сценария:
- Прием витамина D3 следует начинать у детей с РАС и недостаточностью витамина D с регулярным мониторингом статуса витамина D. Этот сценарий предполагает, что дети с РАС и нормальным уровнем 25 (OH) D в сыворотке не получают пользу от приема витамина D3 . Тем не менее, наше исследование показывает, что симптомы РАС присутствуют даже при высоком уровне сыворотки 25 (OH) D.
- Прием витамина D3 следует начинать у детей с РАС и дефицитом витамина D с регулярным мониторингом статуса витамина D. Этот сценарий предполагает, что симптомы РАС связаны только с дефицитом витамина D.
- Прием витамина D3 следует продолжать не менее 6 месяцев. Риск для передозировки незначителен, и происходит только тогда, когда витамин D3 добавляется в 100 раз выше рекомендуемой дозировки. Учитывая наличие витамина D3 и то, что это безопасное и экономически эффективное лечение, добавки с витамином D3 могут быть рекомендованы в качестве первой линии лечения для детей с РАС. Если это не работает, альтернативой будет буметанид.
В заключение, эта история болезни показала, что прием витамина D и терапия буметанидом могут влиять на основные симптомы РАС через различные механизмы.
Добавка витамина Д может рассматриваться как выбор первой линии лечения для детей с расстройствами аутистического спектра и неадекватным уровнем сыворотки витамина D.
Если это не удается, буметанид представляет собой разумное вмешательство второго ряда.
Срочно необходимы строгие рандомизированные контролируемые исследования для выработки, основанных на фактических данных, клинических рекомендаций по лечению симптомов РАС, витамином D и буметанидом.
Ссылки: [su_expand more_text=»Показать » hide_less=»yes» link_color=»#d70c0d»][1]. Lord C, Elsabbagh M, Baird G, et al. Autism spectrum disorder. Lancet 2018;392:508–20.
[2]. Cannell JJ, Grant WB. What is the role of vitamin D in autism? Dermatoendocrinol 2013;5:199–204.
[3]. Jia F, Wang B, Shan L, et al. Core symptoms of autism improved after vitamin D supplementation. Pediatrics 2015;135:e196–8.
[4]. Feng J, Shan L, Du L, et al. Clinical improvement following vitamin D3 supplementation in Autism Spectrum Disorder. Nutr Neurosci 2017;20:284–90.
[5]. Deidda G, Bozarth IF, Cancedda L. Modulation of GABAergic transmission in development and neurodevelopmental disorders: investigating physiology and pathology to gain therapeutic perspectives. Front Cell Neurosci 2014;8:119.
[6]. Hadjikhani N, Zurcher NR, Rogier O, et al. Improving emotional face perception in autism with diuretic bumetanide: a proof-of-concept behavioral and functional brain imaging pilot study. Autism 2015;19:149–57.
[7]. Grant WB, Wimalawansa SJ, Holick MF, et al. Emphasizing the health benefits of vitamin D for those with neurodevelopmental disorders and intellectual disabilities. Nutrients 2015;7:1538–64.
[8]. Mostafa GA, Al-Ayadhi LY. Reduced serum concentrations of 25-hydroxy vitamin D in children with autism: relation to autoimmunity. J Neuroinflammation 2012;9:201.
[9]. Patrick RP, Ames BN. Vitamin D hormone regulates serotonin synthesis. Part 1: relevance for autism. FASEB J 2014;28:2398–413.
[10]. Halstenson CE, Matzke GR. Bumetanide: a new loop diuretic (Bumex, Roche Laboratories). Drug Intell Clin Pharm 1983;17:786–97.
[11]. Tyzio R, Nardou R, Ferrari DC, et al. Oxytocin-mediated GABA inhibition during delivery attenuates autism pathogenesis in rodent offspring. Science 2014;343:675–9.
[/su_expand]
Авторы: Feng, Jun-Yan MMa; Li, Hong-Hua MMa; Wang, Bing MMa; Shan, Ling MMa; Jia, Fei-Yong MDa,b,∗
Источник: Medicine: January 2020 — Volume 99 — Issue 2 — p e18661 doi: 10.1097/MD.0000000000018661
