Этиология расстройств аутистического спектра плохо изучена. Немногие исследования изучали связь между разрушающими эндокринную систему химическими веществами и признаками аутизма. Юсеф Улхоте с группой исследователей университета Массачусетс изучили связь между гестационными фталатами и аутистическими признаками у детей Канады в возрасте 3 — 4 лет.
Опубликованное 19 февраля 2020 года в журнале « Environmental Health Perspectives», исследование впервые обнаружило особый защитный эффект добавок фолиевой кислоты от фталатов. Юсеф Улхоте добавляет, что добавки фолиевой кислоты могут также блокировать действие других токсичных химических веществ, таких как пестициды и загрязнители воздуха, что уже было доказано в других исследованиях.
«Это одно из крупнейших когортных исследований фталатов и развития нервной системы», — говорит ведущий автор Юсеф Улхоте, доцент кафедры биостатистики и эпидемиологии в Школе общественного здравоохранения и медицинских наук Университета Амхерста.
«Одним из наиболее важных выводов является то, как адекватные добавки фолиевой кислоты во время беременности могут компенсировать потенциальное вредное воздействие фталатов в отношении аутистических черт».
Фталаты — это класс многофункциональных химических веществ с разрушающими эндокринную систему свойствами ( Zota et al. 2014 ). Два предыдущих исследования предполагают, что воздействие фталата связано с РАС или его ассоциированными признаками. В одном исследовании принимало участие 4779 детей и те, кто жил в домах с поливинилхлоридными полами, значительным источником фталатов, с большей вероятностью имели диагноз РАС ( Larsson et al. 2009 ). Кроме того, два недавних исследования показали, что может смягчать потенциальное неблагоприятное воздействие загрязнителей воздуха и пестицидов на здоровье человека ,а также положительно влиять на симптомы РАС ( Goodrich et al. 2018 ; Schmidt et al. 2017). Некоторые данные указывают на то, что метилирование ДНК является механистическим путем, объясняющим эти наблюдаемые эффекты модификации, поскольку служит основным донором метила, а фталаты могут вызывать изменения метилирования в нескольких регионах ( Ponsonby et al. 2016 ; Singh and Li 2012 ).
В настоящем исследовании мы изучили взаимосвязь между концентрациями фталата в моче в первом триместре беременности и развитием аутистических признаков у детей, измеренных с помощью Social Responsiveness Scale–II (SRS-2) в возрасте 3–4 лет в многосайтовой предполагаемой когорте беременных в Канаде. Мы также исследовали изменение эффекта в зависимости от пола ребенка, так как предполагается, что фталаты имеют сексуально-диморфный эффект развития нервной системы ( Ejaredar et al. 2015 ; Zhang et al. 2019 ). Наконец, мы исследовали изменение эффекта при добавлении пренатально фолиевой кислоты, чтобы выяснить, распространяются ли ранее полученные данные об уменьшении влияния пестицидов и загрязнителях воздуха при употреблении фолиевой кислоты и на фталаты.
Полученные результаты дополняют растущее количество данных, свидетельствующих о том, что гестационное воздействие потенциальных нейротоксических химических веществ, таких как фталаты, может играть роль в развитии РАС и связанных с ним признаков ( Miodovnik et al. 2011 ; Schmidt et al. 2017 ; von Ehrenstein и др. 2019 ).
Было доказано, что потребление фолиевой кислоты во время беременности связано со снижением риска развития РАС ( DeVilbiss et al. 2015 ; Iglesias Vázquez et al. 2019 ; Wang et al. 2017 ). В настоящем исследовании мы также наблюдали, что адекватные добавки ослабляют вредное воздействие фталатов. Насколько нам известно, это первое исследование, в котором сообщается об этих потенциальных защитных эффектах приема фолиевой кислоты в отношении взаимосвязи между воздействием фталатов и аутистическими признаками.
Аналогичная модификация эффекта при внутриутробном использовании витаминов была отмечена для ассоциаций между моно-3-карбоксипропилом (MCPP) и монокарбоксиизооктилфталатом (MCOP) и нетипичным развитием ( Shin et al. 2018 ). Сравнимые результаты, указывающие на потенциальное защитное действие фолата от потенциального воздействия химических веществ на РАС, также были зарегистрированы для пестицидов и загрязнения воздуха ( Goodrich et al. 2018 ; Schmidt et al. 2017 ).
Метаболизм фолата необходим для биосинтеза нуклеотидов, а также участвует в синтезе основных фосфолипидов и .
Снижение потребления фолиевой кислоты также может снизить доступность доноров метильных клеток, которые во время критических периодов развития могут мешать выработке этих факторов развития нервной системы ( Miller 2008 ). Действительно, низкий статус фолата связан с уменьшением общего метилирования ДНК у людей ( Crider et al. 2012 ), а дефицит метильных доноров в рационе был связан с гипометилированием ДНК в мозге крыс и в генах, контролирующих развитие мозга у плодов крыс ( Кристман и др. 1993 ; ДеВилбисс и др. 2015 ; Никулеску и др. 2006).
Фталаты, которые являются установленными эндокринными нарушителями, могут влиять на развивающийся мозг, изменяя функцию щитовидной железы матери или плода ( Huang et al. 2007 ; Johns et al. 2015 ) или снижая выработку фетальных андрогенов ( Howdeshell et al. 2008 ). Обе эти гормональные системы имеют решающее значение для раннего развития мозга ( Hiort 2013 ; Morreale de Escobar et al. 2004 ).
Снижение выработки тестостерона фталатами у плода мужского пола является потенциальным механизмом, объясняющим сообщаемые половые ассоциации.
Экспериментальные данные установили, что многие метаболиты фталата являются сильными в подавлении выработки тестостерона у самцов крыс во время развития плода ( Howdeshell et al. 2008). У людей недавний систематический обзор, основанный на уровнях воздействия в общей популяции, показал, что у всех было снижение уровня тестостерона ( Radke et al. 2018 ). Половые специфические эффекты фталата на ряд результатов нейроразвития также были показаны в исследованиях на людях, с более убедительными доказательствами потенциальных нейроповеденческих эффектов у мальчиков (rev. Ejaredar et al. 2015 ; Zhang et al. 2019 ).
Также было доказано, что фталаты приводят к изменениям в профилях метилирования ДНК, особенно в генах, участвующих в реакции андрогенов и эстрогенов ( Chen et al. 2018 ), воспалительных реакциях, эндокринной функции и мужской фертильности ( Solomon et al. 2017 ).
Таким образом, низкий фолатный статус и токсиканты, такие как фталаты, могут усиливать друг друга посредством общих физиологических путей, включая эпигенетические и гормональные изменения, таким образом повышая уязвимость центральной нервной системы ( Cory-Slechta et al. 2008 ; Perera et al. 2013).
Эти данные указывают на потенциальный эпигенетический механизм, лежащий в основе влияния фталатов на развитие мозга, который также может действовать через изменения метилирования ДНК и экспрессии генов в ключевых генах нейроразвития ( Ponsonby et al. 2016 ).
Наши результаты также указывают на потенциальную роль добавок фолиевой кислоты в преодолении негативных эффектов фталатов и других нейротоксикантов ( Goodrich et al. 2018 ; Schmidt et al. 2017 ).
Источник: Youssef Oulhote et al, Gestational Exposures to Phthalates and Folic Acid, and Autistic Traits in Canadian Children, Environmental Health Perspectives (2020). DOI: 10.1289/EHP5621
