В новом исследовании, проведенном на базе детской больницы для лечения нарушений развития нервной системы Туринского университета, Италия изучалась связь между наличием пароксизмальных нарушений ЭЭГ и метаболическим профилем аминокислот плазмы и органических кислот в моче у детей с РАС.
В исследовании приняли участие 55 детей, из них 81,8% мальчики. Средний возраст детей составил 53,67 месяца (4,5 года). У пяти детей была диагностирована эпилепсия, у одного — фебрильные судороги плюс (ФС+). Двое пациентов на момент исследования получали фармакологическое лечение (один принимал вальпроевую кислоту, а второй вальпроевую кислоту и клобазам).
ЭЭГ получали по международной системе размещения электродов 10–20. Запись включала гипервентиляцию и фотостимуляцию. Квалифицированные детские неврологи оценивали ЭЭГ на предмет наличия и локализации пароксизмальных нарушений (эпилептиформных разрядов).
Пароксизмальные нарушения ЭЭГ выявлены у 36 детей (65,45%), причем группа с пароксизмальными нарушениями ЭЭГ была моложе (47,39 ± 36,8 мес), чем группа с нормальной ЭЭГ (65,58 ± 37,96 мес) ( р = 0,04), без половых различий.
Наиболее частая локализация пароксизмальных нарушений была лобно-центральной ( n = 18, 50%).
Остальные локализации были:
- многоочаговыми/диффузными ( n = 4, 11,11%),
- центральными ( n = 3, 8,3%),
- лобными ( n = 3, 8,3%),
- лобно-височными ( n = 3, 8,3%),
- центрально-височными ( n =3, 8,3%),
- височно-затылочными ( n =2, 5,5%).
Затем исследователи определили, различаются ли комбинированные профили аминокислот плазмы и органических кислот в моче у пациентов с пароксизмальными аномалиями ЭЭГ и без них, используя регрессию LASSO с постселективным выводом. Модель также была скорректирована по полу и возрасту пациента.
Было обнаружено, что из 15 переменных, треонин и 3-гидрокси-3-метилглутаровая кислота в значительной степени связаны с наличием эпилептиформных разрядов ЭЭГ.
В частности, более низкие уровни треонина в крови (коэффициент -0,02, p = 0,04) и более высокие концентрации 3-гидрокси-3-метилглутаровой кислоты в моче (коэффициент = 0,04, р = 0,02) были связаны с эпилептиформными разрядами на ЭЭГ.
Ранее уже были задокументированы более низкие уровни треонина при РАС по сравнению с нормотипичными группами [ 2, 3 ]. Также российское исследование, проведенное в 2020 году Анатолием Скальным (доктор медицинских наук, профессор, основатель научной школы биоэлементологии, главный редактор журнала «Микроэлементы в медицине», заведующий кафедрой «Медицинской элементологии» РУДН, вице-президент Института микроэлементов ЮНЕСКО, основатель АНО «Центр Биотической медицины» и председателем Российского общества медицинской элементологии) показало, что уровни треонина снижены у детей с РАС на 19% по сравнению с контрольной группой ( 4 ) .
Для человека треонин является незаменимой аминокислотой, то есть организм не может сам ее синтезировать и нужно получать ее из пищи.
Предыдущие исследования показали, что уровни треонина в плазме влияют на баланс в головном мозге [ 5 ].
Кроме того, дефицит треонина был связан с повышенной предрасположенностью к эпилепсии у крыс, и было доказано, что пища, дополненная треонином и другими кетогенными аминокислотами, снижает предрасположенность к судорожным приступам [7, 8, 9 ].
Таким образом, данные этого исследования согласуются с рядом предыдущих исследований как на людях, так и на грызунах и обеспечивают дополнительную поддержку возможной патогенетической роли дефицита треонина в гипервозбудимости мозга, наблюдаемой при РАС. Более низкие уровни треонина были также обнаружены в другой группе детей с РАС и эпилептическими аномалиями ЭЭГ по сравнению с РАС без этих аномалий, наряду со значительно более низкими уровнями в плазме , гистидина, орнитина, лизина, α-аминомасляной кислоты и аргинина и более высокими уровни аспарагина в плазме [ 10 ].
Повышенная концентрация и 3-гидрокси-3-метилглутаровая кислота в моче, обнаруженная в нашем исследовании у пациентов с РАС с пароксизмальными аномалиями, также согласуется с предыдущими исследованиями и предполагает, что измененная активность мозга может быть связана с митохондриальной дисфункцией.
Многочисленные исследования подчеркивают важность эпигенетических механизмов и роль метилирования ДНК в воздействии на фенотипы РАС. Было обнаружено, что 3-гидрокси-3-метилглутаровая кислота входит в число метаболитов мочи, которые наиболее коррелируют с количеством копий митохондриальной ДНК (мтДНК). Как известно, увеличение числа копий мтДНК является компенсаторным эффектом . Более того, было обнаружено, что 3-гидрокси-3-метилглутаровая кислота нарушает функцию митохондрий в мозге крыс, снижая активность глутатионпероксидазы и ферментов цикла лимонной кислоты.
3-гидрокси-3-метилглутаровая кислота нарушает окислительно-восстановительный и энергетический гомеостаз, митохондриальную динамику и перекрестные помехи эндоплазматического ретикулума и митохондрий в мозге крысы ( 11 )
Более глубокое понимание роли в патогенезе РАС может привести к новым терапевтическим мишеням. Наблюдалось клиническое улучшение симптомов у детей с РАС за счет повышения митохондриальной активности комплекса I, комплекса IV и цитратсинтазы при введении жирных кислот, фолиевой кислоты и B12 [ 12 ].
Было показано, что кетогенная диета, которая, как известно, улучшает аутистическое поведение как у людей, так и у грызунов, восстанавливает как митохондриальную функцию, так и морфологию у мышей [ 13 ].
Хотя измененные уровни как треонина, так и 3-гидрокси-3-метилглутаровой кислоты связаны с РАС и/или повышенной возбудимостью мозга, связь между этими двумя молекулами еще не изучена, и, насколько известно, не существует метаболического пути, где взаимодействуют как треонин, так и 3-гидрокси-3-метилглутаровая кислота. Скорее всего измененные уровни этих молекул являются частью более широких метаболических нарушений, которые возникают в результате окислительного стресса и измененного метаболизма аминокислот и приводят к повышенной возбудимости мозга.
