Группа исследователей из Института нейроархеологии им. Бен-Ари (Ben-Ari Institute of Neuroarcheology ), обнаружила доказательства того, что сам процесс рождения может играть роль в развитии расстройств аутистического спектра (РАС) у некоторых людей. В своей статье, опубликованной 23 января 2019 в журнале «Достижения науки» (Science Advances), группа описывает мониторинг размера мозга на моделях мышей с РАС до, во время и после рождения, а также то, что они обнаружили.
Рождение является одним из наиболее сложных биологических механизмов у млекопитающих с серьезными и резкими гормональными, физиологическими, иммунологическими, микробиотическими и сосудистыми изменениями. Это связано с массивным выбросом молекул стресса и гормонов, в том числе , необходимого для запуска родов и взаимодействия между матерью и ребенком, а также для компенсации потенциально вредных действий стресса ( 1 ).
Удивительно, но у нас мало информации о том, как мозг подготовлен и выдерживает этот критический шаг. Несколько косвенных доказательств, полученных у людей, позволяют предположить, что скорость роста мозга замедляется в третьем триместре, возможно, в попытке избежать обострения объема мозга во время вагинальной доставки ( 2 ).
За этим следует скачок роста после рождения, который коррелирует с плотностью синапса (3 )
Несмотря на свою важность, эпидемиологические исследования на людях не позволяют определить характер событий, происходящих во время беременности и родов. Чтобы понять, готов ли мозг и как происходит его подготовка, необходимы экспериментальные исследования, сравнивающие параметры мозга и нейронов незадолго до и после рождения. Получение лучшего понимания клеточных событий, происходящих во время родов, также важно с клинической точки зрения и с точки зрения общественного здравоохранения. Таким образом, эпидемиологические исследования предполагают более высокую частоту расстройств аутистического спектра (РАС) и других нарушений развития после изменений, связанных с рождением, включая кесарево сечение ( 4 ), ( 5 ) или осложнения при родах ( 6)).
Экспериментальные наблюдения также позволяют предположить, что беременность и роды являются критическими периодами, играющими важную роль в патогенезе нарушений головного мозга ( 7 ).
Исследователи сравнили морфологию нейронов и объем мозга незадолго до и после рождения у контрольных животных и обнаружили, что они похожи, что предполагает «сигнал остановки роста» при подготовке к родам и родам. Затем они проверили гипотезу о том, что этот стоп-сигнал ослабляется внутриматочными инъекциями вальпроата (VPA) у беременной крысы с определенным сроком. В этой модели они наблюдали рост за тот же короткий период.
Исследователи доказали, что морфология нейронов гиппокампа и объемы головного мозга, в том числе в гиппокампе и неокортексе, увеличивались при беременности и родах в условиях РАС.
NKCC1 хлоридный антагонист имплантата , который ослабляет тяжесть РАС у детей ( 8 ) и на животных моделях РАС ( 9 , 10), уменьшил некоторые из этих изменений. Предполагается, что высокие уровни хлоридов во время родов и патогенных микроорганизмов являются патогенными.
Чтобы узнать больше, исследователи использовали технику визуализации под названием iDISCO на моделях мышей с РАС. Техника создает трехмерные изображения мозга, даже когда «пациент» все еще находится в матке. Они смогли измерить размер мозга незадолго до и сразу после рождения. Посмотрев на изображения, исследователи обнаружили, что мозг нормальных мышей прекратил расти в размерах в течение некоторого периода времени до рождения и оставался в этом размере в течение 24 часового периода после рождения. Исследователи считают, что пауза должна была помочь мозгу справиться с травмой рождения. В моделях мышей с РАС все было иначе, мозг был больше после рождения (особенно в гиппокампе), предполагается, что его рост не был подавлен во время родов и вскоре после этого. Они также обнаружили, что введение лекарственного средства (bumetanide) мышам до родов предотвращало аномальный рост мозга.
Нейрональный и мозговой «сигнал остановки роста» при подготовке к рождению
Насколько нам известно, это первое описание глобальных изменений мозга при рождении контрольной группы без РАС и в модели РАС грызунов.
У крыс контрольной группы без РАС нет разницы между ростом мозга незадолго до и после рождения, что указывает на то, что рост мозга останавливается или, по крайней мере, не происходит в течение этого периода. Объем конструкций, включая гиппокамп, неокортекс и стриатум, также без изменений, что указывает на общую последовательность. Удивительно, что объемы желудочка увеличены.
В состоянии РАС пирамидные нейроны СА3 у потомства при рождении имели более длинные апикальные дендриты и более крупные соматические клетки, но не показали изменений в базальных дендритах. Объемы гиппокампа и неокортекса также значительно увеличились, но не боковые желудочки, в отличие от контрольной группы, что свидетельствует о серьезных изменениях нейропиля (скопление отростков нервных клеток) во время родов. Таким образом, в модели крысы РАС дендритная доработка нейронов в слое 2 моторной коры является более сложной, чем в состоянии без РАС ( 21 ). После внутриматочной вальпроевой кислоты число шипов уменьшается в гиппокампе, префронтальной коре и базолатеральной миндалине, но увеличивается в прилежащем ядре и слое 3 префронтальной коры (22 ) Активация материнской иммунной системы, которая связана с повышенной частотой возникновения РАС, также приводит к глубоким порокам развития коры, которые являются прямой причиной социальных нарушений ( 23 , 24 ).
Посмертные исследования у детей с РАС (от 2 до 15 лет) выявили очаговые участки аномальной ламинарной цитоархитектуры и корковой дезорганизации нейронов ( 25 ). Лица с РАС демонстрируют при рождении первоначальный избыток зрелых нейронов ( 26 ).
Точно так же число нейронов в префронтальной коре было увеличено на 67% у детей с РАС (от 2 до 16 лет), а масса мозга была больше, чем в контрольной группе соответствующего возраста ( 27 ). В совокупности эти исследования показывают, что разнообразие событий, приводящих к РАС, также приводит к морфологическим нарушениям коры головного мозга. Кроме того, дети с РАС имеют больший мозг ( 28 , 29 ). Таким образом, 15% мальчиков с РАС имеют мегалэнцефалию с размером мозга, который непропорционально телу ( 18 ).
Кроме того, функциональные возможности визуализации мозга различаются уже в возрасте 6 месяцев у детей с РАС ( 30 ). Мозг детей с РАС подвергается патологической траектории мозга, которая включает период чрезмерного роста ( 28).
Авторы исследования предполагают, что расширение начинается в конце первого постнатального года, но прямых данных по этому вопросу не хватает. Нынешние результаты показывают, что более крупные структуры мозга и ускоренный рост нейронов заметны на раннем этапе и что, по крайней мере, в модели РАС нейроны растут, а структуры мозга увеличивают свои объемы во время рождения.
Чувствительная к буметаниду возбуждающая ГАМК и рост во время родов в условиях вальпроата
Уменьшение изменений объема, вызванных материнским буметанидом у потомства, позволяет предположить, что ГАМКергические сигналы и, в частности, нейрональные уровни [Cl — ] i, могут способствовать этим изменениям объема. Объемы гиппокампа, неокортекса и латерального полосатого тела после лечения не увеличились, в отличие от контрольной группы. оказывает трофическое действие на развитие, включая пролиферацию клеток ( 31 ), миграцию нейронов ( 32 ), дифференцировку ( 33 ), формирование сети ( 34 , 35 ) и рост дендритов ( 36 — 39). Этот феномен опосредован возбуждающими действиями , которые активируют управляемые напряжением токи кальция и повышают уровни внутриклеточного кальция, высвобождая факторы роста, в частности BDNF (нейротрофический фактор мозга), которые модулируют рост нейронов и расширение дендритов ( 40 , 41 ). Эти эффекты опосредованы высокими уровнями [Cl — ] i, присутствующими в незрелых нейронах, и требуют активного импорта хлорида NKCC1, так как они блокируются высокоспецифичным антагонистом буметанидом или манипуляциями с NRCC1 shRNA (короткая шпилька РНК) для аннулирования импортера ( 37). , 39 , 42). Кроме того, у эмбрионов человека и мышей имеется деполяризующая ГАМКергическая проекция от зоны incerta до кортикального слоя 1, которая стимулирует рост дендритов из более глубоких корковых слоев, а подавление этой активности снижает рост дендритов ( 38 ). Следовательно, высокие уровни [Cl — ] i и возбуждающее действие ГАМК необходимы для роста эмбриональных нейронов.
Однако во время родов это возбуждающее действие может оказывать потенциально вредное действие. Рождение связано с массивным выбросом молекул стресса ( 43 ), которые увеличивают уровни [Cl — ] i , что приводит к повышенной возбудимости нейронов и потенциальным припадкам в течение очень уязвимого периода ( 44 , 45 ). индуцирует во время рождения резкий сдвиг деполяризационно-гиперполяризационного действия ГАМК, связанный с уменьшением уровней [Cl — ] i, оказывающих антистрессовое действие ( 11 ). Это явление было устранено в модели вальпроевой кислоты РАС и у мышей с хрупкой X-хромосомой ( 9) материнским введением буметанида во время родов, что также ослабило тяжесть аутизма ( 9 , 10 ). Здесь мы показываем, что буметанид, возможно, восстанавливает сигнал остановки роста мозга, предполагая, что высокие уровни [Cl — ] i в течение этого критического периода способствуют долгосрочным вредным последствиям РАС. Буметанид ослабляет тяжесть РАС у детей и подростков ( 8 ).
Следовательно, нейропротективный окситоцин-опосредованный механизм смягчается в модели вальпроата; ГАМК деполяризует и возбуждает нейроны, что приводит к высвобождению факторов роста, росту нейронов и увеличению объема гиппокампа и неокортикала. Рост во время беременности и родов может лежать в основе дефектов нейронной и сетевой проводки и повлиять на важный период сенсорного и социальных взаимодействий. Само рождение действует как запускающий сигнал для ускорения сенсорных карт коры и основных ранних функций, включая сосание ( 46 , 47 ). Предполагается, что снижение ингибирующего действия ГАМК и генерируемой аберрантной синхронизированной активности, следовательно, влияет на эту операцию, что приводит к долгосрочным последствиям.
Источник: Science Advances 23 Jan 2019: Vol. 5, no. 1, eaav0394
DOI: 10.1126/sciadv.aav0394
