Введение.
Дети, недостаточно обеспеченные витамином Д, характеризуются снижением противовирусного и антибактериального иммунитета. И наоборот, добавки витамина Д оказывают иммуномодулирующее и противовоспалительное действие, а также защищают организм ребенка от инфекции. Данные доказательной медицины указывают на важность использования препаратов витамина Д для профилактики и лечения туберкулёза, хронического бронхита, профилактики инфекций дыхательных путей, в т. ч. вызванных респираторно-синцитиальным вирусом RSV и вирусом гриппа A.
Уже более полувека врачам хорошо известна роль витамина D в регуляции метаболизма кальция и поддержании структуры кости, обуславливающих использование препаратов витамина D при рахите и переломах костей у детей.
Однако в течение последних 15 лет стали очевидны такие свойства витамина D, как профилактика ожирения, инсулинрезистентности, диабета; нейростероидные, нейрорегенераторный и иммуномодуляторный эффекты и др. [1].
В частности, витамин D поддерживает антибактериальный и антивирусный иммунитет. На фоне дефицита витамина D повышаются уровни провоспалительных цитокинов, что существенно снижает эффективность иммунного ответа организма на инфекцию [2–4].
Снижение иммунитета у детей утяжеляет течение туберкулеза, хронического ринита, риносинусита, гриппа, вирусного гепатита и других инфекционных заболеваний [5, 6].
В настоящее время в базах данных научных публикаций по биомедицине (таких как PUBMED и ELIBRARY) имеется более 7200 публикаций, в которых представлены результаты фундаментальных и клинических исследований роли витамина D в поддержке антиинфекционного иммунитета. Этот массив публикаций был проанализирован с использованием современных методов интеллектуального анализа данных [7–9] для выборки репрезентативных публикаций и выделения перспективных направлений клинического применения витамина D для повышения антиинфекционного иммунитета. На диаграмме на рисунке 1 выделены клетки иммунной системы и их молекулярные компоненты, участвующие в осуществлении иммуномодулирующих и противоинфекционных эффектов витамина D: дендритные клетки, макрофаги и др. [10, 11].
Фундаментальные исследования иммуномодулирующих эффектов витамина D подтверждаются результатами клинических исследований. Например, уровни витамина D снижены у детей 2–5 лет с синдромом периодической лихорадки – аутоиммунным заболеванием, характеризующимся регулярными эпизодами лихорадки, не спровоцированной очевидными внешними причинами, в сочетании с афтозным стоматитом, фарингитом, и аденитом шейных лимфоузлов. Курс лечения витамином (400 МЕ/сут в течение всего зимнего периода) значительно сокращал число приступов лихорадки в год (р < 0,005) и снижал среднюю продолжительность эпизодов (р < 0,05) [12–14].
Далее последовательно рассматриваются результаты фундаментальных и клинических исследований витамина D регуляции процессов воспаления, противотуберкулезных эффектов витамина D и другие антиинфекционные эффекты витамина D у детей.
Витамин D в регуляции процессов воспаления и аллергии
Результаты фундаментальных исследований позволяют утверждать, что витамин D принципиально необходим для поддержания нормофизиологического функционирования иммунной системы: активации антибактериальной и противовирусной защиты, снижения избыточного воспаления и др. [1].
Клинические исследования и мета-анализы показали, что сниженные уровни 25(OH)D в крови способствуют нарушениям иммунитета и стимулируют избыточное воспаление, неблагоприятно сказывающееся на состоянии здоровья детей: повышается риск развития бронхиальной астмы (БА), обструктивного бронхита, аллергического ринита.
Мета-анализ 8 исследований детей 3–18 лет (n = 573) подтвердил, что дотации витамина D могут быть использованы для снижения обострений бронхиальной астмы, связанных с инфекцией (ОР 0,41, 95% ДИ 0,27…0,63, n = 378) [15]. Метаанализ 10 исследований (n = 2756) показал, что недостаточность витамина D увеличивает риск БА у детей (ОР 1,68, 95% ДИ 1,32 … 2,15). Значительная взаимосвязь между БА и недостаточностью витамина D обнаружена и в отдельных подгруппах из стран Америки, Европы и Азии [16] (рис. 2).
Важно отметить, что на риск перечисленных заболеваний у детей может влиять не только «текущая» обеспеченность ребенка витамином D, но внутриутробная обеспеченность витамином D.
Например, мета-анализ 5 исследований показал, что повышенные уровни 25(OH)D обратно пропорциональны риску развития БА и обструктивного бронхита у детей. Сравнение квартилей пациентов с наивысшим и с наименьшим уровнями 25(OH)D было показано, что относительный риск астмы снижался на 16% (ОР 0,84, 95% ДИ 0,70–1,00, P = 0,054), а обструктивного бронхита – на 23% (ОР 0,77, 95% ДИ, 0,58…1,03, тренд – Р = 0,063)[17].
Метаанализ 15 проспективных исследований (n = 12 758) подтвердил взаимосвязь между уровнями 25(OH)D в материнской крови и риском развития БА у детей старше 3 лет. Относительный риск БА при сравнении наивысшего и самого низкого квартиля уровней 25(ОН)D в крови матери составил 0,87 (95% ДИ 0,75–1,02).
Анализ дозозависимых эффектов указал на U-образную связь между уровнями материнской 25(OH)D и риском БА у детей с наименьшим риском БА при уровнях 25(OH)D порядка 70 нмоль/л (P = 0,02) [18] (рис. 3).
Метаанализ 19 исследований связи между уровнями витамина D и
аллергическим ринитом (АР) у детей показал, что уровень 25(OH)D у
пациентов с АР был ниже, чем в контроле (-7,6, 95% ДИ -13,1 … -2,2) [19].
Метаанализ 21 исследования подтвердил взаимосвязь между низкими уровнями витамина D и более высоким риском сенсибилизации при АР у детей. Уровни 25(OH)D≥75 нмоль/л в сыворотке крови значительно снижали риск IgE-специфичной сенсибилизации к аэроаллергенам [20] (рис. 4).
Противотуберкулезные эффекты витамина D: фундаментальные исследования
Среди антиинфекционных эффектов витамина D наиболее изучена взаимосвязь между обеспеченностью витамином и развитием туберкулеза. Туберкулез (ТБ) является одной из основных причин смертности (например, 1,68 млн смертей в год, данные ВОЗ на 2009–2011 гг.). Глобальная распространенность латентной инфекции (положительная реакция Манту) по земному шару оценивается в 32%, причем 5–20% из этой значительной подгруппы населения находится при повышенном риске активации заболевания в течение всей жизни.
Фундаментальные исследования показали на важную роль активного метаболита витамина (1,25-дигидрокси- витамина D, кальцитриола) для усиления иммунного ответа на микобактерии [21]. Кальцитриол в дозах 10-9…10-7 моль/л существенно ограничивал внутриклеточный рост микобактерий в моноцитах человека, в то время как γ-интерферон, колониестимулирующий фактор-1, интерлейкины-1, -3, -6 и вовсе утрачивали антимикобактериальный эффект без
витамина D [22].
Макрофаги – основной тип клеток, подвергающихся заражению
Myco bacterium tuberculosis. Макрофаги регулируются витамином D при участии интерлейкина-1-бета (ИЛ-1β), который значительно увеличивает выживаемость инфицированных макрофагов и снижает нагрузку микобактериями [23].
Эффекты ИЛ-1β осуществляются при участии эпителиальных клеток дыхательных путей – именно совместное культивирование макрофагов и клеток эпителия при достаточных уровнях витамина D повышает выживание макрофагов. Защитный эффект витамина D на клетки макрофагов, «работающих» совместно с клетками эпителия дыхательных путей, проявляется в увеличении относительного количества макрофагов, прикрепленных к клеткам эпителия легких (рис. 5).
При отсутствии витамина D макрофаги значительно слабее удерживаются на эпителии дыхательных путей.
Витамин D поддерживает антибактериальный и антивирусный иммунитет. На фоне дефицита витамина D повышаются уровни провоспалительных цитокинов, что существенно снижает эффективность иммунного ответа организма на инфекцию
Молекулярно-физиологические механизмы воздействия витамина D на противотуберкулезный иммунитет обусловлены, прежде всего, воздействием на процессы воспаления и биосинтез противомикробных пептидов.
В летнее время дети больше гуляют на улице и, под воздействие УФО-В солнечного света, происходит усиление биосинтеза 7-дегидрохолестерина (7DHC) в кожном покрове. 7DHC является предшественником холекальциферола – основной формы витамина D, которая поступает также и с пищей. Холекальциферол, синтезируемый в организме и поступающий с пищей и препаратами,
используется для биосинтеза активной формы витамина,
1,25-дигидроксивитамин D3 (1,25 (OH)D3), в почках.
Альвеолярные макрофаги распознают молекулы, связанные с M.tuberculosis (например, микобактериальный липопротеин LpqH) посредством Toll- подобных рецепторов TLR2/1 и ко-рецептора CD14 (рис. 6).
Взаимодействие этих рецепторов активирует сигнальный путь AMPK/p38MAPK, что приводит к усилению экспрессии CYP27B1 гидроксилазы и усилению бииотрансформации 25OHD в активную форму витамина, 1,25(OH)D3.
1,25(OH)D3 связывается с VDR рецепторами (возможно, при участии ретиноидных X-рецепторов RXR) и в составе витамин-рецепторного комплекса переносится в ядро, где активирует гены иммунной защиты, содержащие фрагменты ДНК, названные «элементами ответа VD» (VDRE). В результате, происходит усиление биосинтеза антимикробных пептидов LL-37 (кателицидин) и бета-дефенсин-2 (BD2).
Противомикробный пептид кателицидин стимулирует элиминацию
микобактерий, способствуя слиянию аутофагосом, содержащих микобактерии, с лизосомами. Сочетании инфекции M.tuberculosis и высоких уровней 1,25(OH)D3 стимулирует экспрессию гена IL-1b, в результате чего усиливается биосинтез интерлейкина-1β, что стимулирует экспрессию бета-дефенсина BD2 в эпителиальных альвеолярных клетках. Высвобождение BD2 способствует ускоренному уничтожению микобактерий в макрофагах (рис. 6) [15].
Противотуберкулезные эффекты витамина D: клинические исследования
До наступления т.н. «эры антибиотиков», витамин D (содержащий в экстрактах рыбьего жира) уже использовался для лечения туберкулеза. Современные клинические исследования показали, что, действительно, дефицит витамина D сопровождает активную форму туберкулеза.
Ряд клинических испытаний и мета-анализов оценили
положительную роль витамина D в профилактике и терапии туберкулеза, влияние на т. н. вираж пробы Манту у детей.
У пациентов с туберкулезом установлено снижение концентрации витамина D в плазме крови.
Исследование 105 амбулаторных пациентов с туберкулезом и 255 контролей. Средние уровни витамина D составили 23 ± 7 нг/мл в группе случаев, 29 ± 9 нг/мл в контрольной группе (р < 0,0001, при норме 30..50 нг/мл). Дефицит витамина D был найден у 57% случаев и только у 33% участников контрольной группы (р < 0,0001). Средние уровни витамина D у пациентов с туберкулезом с множественной лекарственной резистентностью были еще ниже – 15 ± 5 нг/мл (р < 0,0001) [24].
В перекрестном исследовании 260 госпитализированных пациентов с подтвержденным диагнозом туберкулез, распространенность средней степени недостаточности витамина D (уровни 25 (OH) D в сыворотке менее 20 нг/мл) составила 44%, авитаминоза (<10 нг/мл) – 18% [25]. Важно подчеркнуть, что данное исследование было проведено в г. Кампала, столице Уганды (00°20´North), т. е. городе, расположенном на экваторе и, следовательно, имеющем весьма высокую инсоляцию. Заметим, что в настоящее время пересматривается догматическая точка зрения, что «туберкулез – болезнь подземелий». Солнечные регионы, в которых не проводится плановое профилактическое применение витамина D, весьма уязвимы для туберкулезной агрессии. Например, при обследовании группы детей и взрослых с туберкулезом в таком солнечном регионе, как Грузия, уровни 25 (OH) D в плазме крови составили 14 ± 7 нг/мл, причем недостаточность витамина D (<30 нг/мл) отмечена у 97% обследованных. При этом, ежедневное потребление витамина с пищей (основные источники — рыба, яйца и масло) составило всего 172 ± 196 МЕ/сут, т.е. было значительно ниже рекомендованных суточных норм потребления (400…600 МЕ/сут) [26].
Взаимосвязь между низким уровнем витамина D в сыворотке крови и риском активного туберкулеза была подтверждена в метаанализе 7 исследований. Было установлено, что при туберкулезе уровни витамина D были ниже на 70% от стандартного отклонения (95% ДИ 0,43– 0,93). Иначе говоря, установлена 70%-ая вероятность того, что у любого здорового человека уровни витамина D в сыворотке будут выше, чем у пациента с туберкулезом, независимо от пола, этнической принадлежности, диеты и географического расположения [27, 28] (рис. 7).
Ставшая очевидной взаимосвязь между обеспеченностью организма витамином D и противотуберкулезным иммунитетом позволяет предположить важность использования препаратов витамина D для профилактики и терапии туберкулеза у детей. Модулируя иммунную функцию, витамин D увеличивает врожденный антимикробный иммунитет и снижает инвазию микобактерий M.tuber culosis. Двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование в группе школьников (Монголия, n = 120) пока зало чрезвычайно низкие уровни 25(OH)D в сыворотке составили на момент начала исследования (7 ± 4 нг/мл), причем у всех участников уровни активной формы витамина были ниже 20 нг/мл (выраженная недостаточность витамина D). Курсовая терапия витамином D (800 МЕ/сут, 6 мес) повышала уров- ни 25(OH)D в сыворотке на 13 нг/мл по сравнению с плацебо (р < 0,0001). Через 6 мес. терапии, положитель- ный результат пробы Манту был установлен только у 11% детей, получающих витамин D и у 27% в группе плацебо (ОР 0,41, 95% ДИ 0,16–1,09, р = 0,057). При уровнях 25(ОН)D>20 нг/мл в сыворотке только у одного ребенка установлен положительный результат пробы Манту, а при <10 нг/мл – у 8 детей (р = 0,05) [29].
Другие антиинфекционные эффекты витамина D у детей
На способность витамина D снижать общую инфекционную заболеваемость одними из первых обратили внимание врачи-педиатры [30–36]. Например, еще в 1960-х советскими исследователями было отмечено, что назначение витамина D детям, страдающим рахитом, снижало риск заболеваемости и смертности от бронхопневмонии [34].
В многоцентровом всероссийском исследовании «РОDНИЧОК» отмечено, что низкие уровни гидроксивитамина D в плазме крови достоверно чаще встречаются у часто и длительно болеющих детей. Примечательно, что в северных регионах с очевидно низкой инсоляцией (например, Архангельск) дети 1–6 мес. были лучше обеспечены витамином D (средние уровни витамина D 35,7 ± 6,1 нг/мл), чем в таком солнечном городе, как Ставрополь (уровни витамина D 22 ± 1,7 нг/мл) [37]. Столь значительная разница определяется исключительно тем, что в Архангельске прием препаратов витамина D («Аквадетрим») более широко распространен именно
вследствие низкой инсоляции.
Метаанализ 5 рандомизированных клинических испытаний подтвердил целесообразность использования витамина D для профилактики инфекций дыхательных путей (грипп, пневмония, ОРЗ).
Число случаев инфекции дыхательных путей было на 42% ниже в группах пациентов, принимавших витамин по сравнению с контролем (ОР 0,58, 95% ДИ 0,42–0,81, P = 0.001). Анализ данных
клинических исследований по подгруппам детей и взрослых по отдельности также подтвердил положительный эффект приема витамина D на заболеваемость (взрослые – ОР 0,58, 95% ДИ 0,42–0,81, P = 0,001; дети – 0,65, 95% ДИ 0,47–0,90, P = 0,01) [38].
Заметим, что именно прием препаратов витамина Д является основным компонентом терапии инфекционных заболеваний. Солнечные «ванны», несмотря на полезные эффекты (улучшение микроциркуляции крови в коже, синтез мелатонина, закаливающий эффект и др.) не оказывают существенного влияния на компенсацию дефицита витамина Д.
Эффекты воздействия солнечного света в различные времена годы и в разное время суток на конверсию витамина D были изучены в южном регионе (Грузия), где, казалось бы, «много солнца». Исследование влияния солнечного света на конверсию 7-дегидрохолестерола в
витамин D показало, что конверсия вообще не происходит с октября по март. Самый высокий уровень конверсии отмечен в июне и июле – но только с 11:00 до 14:00.
Чрезвычайно ограниченные уровни синтеза витамина D под воздействием солнечного света в течение большей части года и низкое диетарное потребление витамина объясняют высокую распространенность недостаточности витамина D у пациентов с туберкулезом даже в южных регионах [26].
Защитный эффект витамина D на клетки макрофагов, «работающих» совместно с клетками эпителия дыхательных путей, проявляется в увеличении относительного количества макрофагов, прикрепленных к клеткам эпителия легких
Эксперименты на культуре эпителия легких человека показали, что активная форма витамина D, кальцитриол, подавляет избыточную воспалительную реакцию на вирус гриппа A (H1N1). Обработка клеток кальцитриолом как до, так и после инфицирования, значительно снижает уровни H1N1-индуцированного ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-8 [39]. Повышенные уровни этих цитокинов приводят к избыточной гибели макрофагов, тем самым снижая иммунитет против инфекции.
Витамин D снижает активацию NF-κB-связанных провоспалительных цитокинов при инфекции респираторно-синцитиальным вирусом (RSV).
Витамин D стимулирует экспрессию белка IκBα (ингибитор NF-κB) в эпителии дыхательных путей и снижает вызываемую RSV индукцию NF-κB-зависимых провоспалительных цитокинов ИФН-β и CXCL10. Витамин D предупреждает избыточную воспалительную реакцию и поддерживает антивирусный иммунитет. Таким образом, адекватные уровни витамина D будут способствовать снижению воспаления и менее тяжелому течению RSV-инфекции [40].
Установлена 70%-ая вероятность того, что у любого здорового человека уровни витамина D в сыворотке будут выше, чем у пациента с туберкулезом, независимо от пола, этнической принадлежности, диеты и географического расположения
Мета-анализ 11 плацебо-контролируемых исследований включил 5660 пациентов (возраст с 6 мес.) еще раз подтвердил защитный эффект приема препаратов витамина D против инфекций дыхательных путей (ОР 0,64, 95% ДИ 0,49–0,84).
Защитный эффект против инфекций дыхательных путей был достоверно выше в исследованиях с использованием ежедневного приема витамина (1600 МЕ/сут, 3 мес.) по сравнению с «ударной» болюсной дозировкой (100000 МЕ, однократно за 3 мес.). Так, при ежедневном приеме риск инфекций снижался на 49% (ОР 0,51), а при использовании болюсной дозировки – всего на 14% (ОР 0,86, р = 0,01) [41].
Метаанализ 12 исследований (n = 2279) показал, что недостаточная обеспеченность витамином D ассоциирована с большим риском инфекций нижнего респираторного тракта у детей: у детей с инфекциями уровни 25(OH) D в сыворотке крови были, в среднем, на 8.75 нмоль/л (95% ДИ 1.8…15.7) ниже, чем у здоровых сверстников (рис. 8). Также была установлена корреляция между степенью дефицита витамина D и тяжестью протекания заболевания [42].
Метаанализ 3 рандомизированных исследований приема витамина D показал, что дотации витамина D во время беременности (800…2000 МЕ/сут) достоверно снижал риск развития обструктивного бронхита с инфекционными компонентом у детей в возрасте до 5 лет (ОР
0,81, 95% ДИ 0,68…0,97, P = 0,025, рис. 7) [43].
Перспективно использование препаратов витамина D в качестве антимикробной и противовоспалительной терапии при муковисцидозе – генетическом заболевании, возникающем в результате нуклеотидных дефектов гена хлоридного канала CFTR. Муковисцидоз характеризуется воспалением в дыхательных путях, хроническими инфекционными заболеваниями легких и зачастую приводит к ранней смерти.
Клинические исследования показали, что у большинства детей с муковисцидозом отмечен выраженный дефицит витамина D; более высокие уровни витамина Д в сыворотке крови коррелируют с улучшением функции легких, а более низкие уровни – с более тяжелым течением муковисцидоза, сопровождающегося воспалением и инфекционным осложнениями со стороны дыхательных путей [44].
О дозировании витамина Д у детей
Актуальность противоинфекционной защиты организма ребенка существенно возрастает после 3-х лет, когда ребенок начинает посещать в дошкольные учреждения, где вероятность инфицирования резко возрастает. К сожалению, к трем годам (зачастую, и ранее) профилактический прием витамина D почти полностью прекращается. В результате, ребенок начинает гораздо чаще входить в контакт с разнообразными инфекционными агентами на фоне иммунитета, ослабленного недостаточностью витамина D.
Данные современных фундаментальных и клинических исследований показывают, что повсеместно используемые нормы рекомендованного суточного потребления витамина D для детей дошкольного возраста (200…400 МЕ/сут) являются существенно заниженными
В частности, подобные дозы (особенно назначаемые короткими курсами по 1…2 мес., с исключением приема препаратов витамина D с мая по октябрь) не позволяют поддерживать концентрацию 25(OH)D даже на уровне умеренной недостаточности витамина D (20…30 нг/мл), не говоря уже о достижении нижней границы нормы (30 нг/мл).
Более того, в группах риска (вираж Манту, контакт с больным туберкулезом, у детей и подростков часто и длительно болеющими простудными заболеваниями, респираторно-синцитиальными инфекциями и др.) имеющаяся доказательная база указывает на эффективность более высоких доз витамина D длительными курсами (не менее 800 МЕ/сут постоянно в течение года без перерыва на летний период).
Анализ результативных исследований по применению витамина D в терапии различных патологий (бронхиальная астма, бронхообструкция, ОРВИ, отит, туберкулез и атопический дерматит) у детей показал, что реально эффективные и безопасные дозы витамина D лежат в диапазоне 800…4000 МЕ/сут (в среднем, 1670 ± 295 МЕ/сут) [45].
Данный анализ позволил сформулировать следующую схему назначения витамина D в течение всего года, без перерыва на летние месяцы. :
- дети 3-4 лет нуждаются в ежедневном приеме 1000 МЕ/сут витамина D;
- от 4 до 10 лет – 1500 МЕ/сут;
- старше 10 лет – 2000 МЕ/сут .
При использовании такого рода режимов приема витамина D не наблюдается побочных эффектов, а инфекционная заболеваемость у детей снижается [45].
Заключение
Часто и длительно болеющие дети – огромная проблема в педиатрии. Использование иммуномодуляторов у детей на фоне низкой обеспеченности витамином Д и другими витаминами может быть малоэффективным.
Снижение противоинфекционного иммунитета повышает риск развития хронических инфекционных заболеваний дыхательных путей и такой опасной патологии, как туберкулез.
В клинической практике было отмечено, что при назначении витамина Д с целью лечения рахита дети, часто болевшие респираторными заболеваниями, становились устойчивее к респираторно-вирусной инфекции, быстрее выздоравливали и впоследствии болели реже.
Такой результат совершенно невозможно объяснить только остеогенными эффектами витамина D. На самом деле, витамин D является многофункциональным гормоном, контролирующим, в частности, врожденный и приобретенный иммунитет.
Результаты фундаментальных и клинических исследований витамина D указывают на взаимосвязь между дефицитом витамина D и возрастанием рисков различных инфекционных заболеваний у детей и подростков.
Имеющиеся доказательные данные указывают на перспективность использования препаратов и добавок витамина Д для лечения туберкулеза, хронического бронхита, бронхиальной астмы, аллергического ринита, муковисцидоза, профилактики инфекций дыхательных путей, в т.ч. вызванных респираторно-синцитиальным вирусом RSV и вирусом гриппа A.
И дети, и подростки, имеющие положительную пробу Манту, обязательно должны получать витамин D (800…2000 МЕ/сут) длительными курсами (6 мес. и более); желателен под контролем определения концентрации витамина 25(OH)D в сыворотке крови 1–2 раза в год.
Литература
Авторы: О.А. ГРОМОВА 1,2, д.м.н., профессор, И.Ю. ТОРШИН 2, к. ф.-м. н., И.Н. ЗАХАРОВА 3, д.м.н. профессор, С.И. МАЛЯВСКАЯ 4, д.м.н. профессор
- Ивановская государственная медицинская академия Минздрава России
- ФИЦ «Информатика и Управление» РАН (Институт современных информационных технологий в медицине), Москва
- Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава России
- Северный государственный медицинский университет Минздрава России, Архангельск
(5 оценок, среднее: 5,00 из 5)
Загрузка... 
