Разные гены риска аутизма, одинаковое влияние на развитие мозга

Эта статья основана на исследованиях, то есть имеет научные доказательства. Цифры в скобках (1, 2, 3) это активные ссылки на публикации рецензируемых исследований.

Расстройство аутистического спектра связано с сотнями различных генов, но то, как различные генетические мутации сходятся в сходной патологии у пациентов, оставалось загадкой. Теперь исследователи из Гарвардского университета и Института Броуда Массачусетского технологического института обнаружили, что три разных гена риска аутизма влияют на сходные аспекты формирования нервной системы и на одни и те же типы нейронов в развивающемся мозге человека. Тестируя генетические мутации в миниатюрных 3D-моделях человеческого мозга, называемых «органоидами мозга», исследователи выявили схожие общие дефекты для каждого гена риска, хотя каждый из них действовал через уникальные лежащие в основе молекулярные механизмы.

Результаты, опубликованные 2 февраля 2022 года в журнале “Nature”, дают исследователям лучшее понимание расстройств аутистического спектра и являются первым шагом к поиску методов лечения этого состояния.

«Большие усилия в этой области направлены на то, чтобы понять, существуют ли общие черты среди генов риска, связанных с аутизмом. Их обнаружение поможет выявить общие цели для широкого терапевтического вмешательства, независимого от генетического происхождения заболевания. Наши данные показывают, что множественные мутации заболевания действительно концентрируются на воздействии на одни и те же клетки и процессы развития, но через разные механизмы. Эти результаты побуждают к будущим исследованиям терапевтических подходов, направленных на модуляцию общих дисфункциональных свойств мозга», — рассказала главный автор исследования Паола Арлотта, профессор по стволовым клеткам и регенеративной биологии в Гарвардском университете и член института Центра психиатрических исследований в Институте Брода.

Лаборатория Арлотты специализируется на органоидных моделях коры головного мозга человека, части мозга, отвечающей за познание, восприятие и язык. Модели начинаются со стволовых клеток, а затем вырастают в трехмерную ткань, содержащую многие типы клеток коры, в том числе нейроны, способные активироваться и соединяться в цепи. 

«В 2019 году мы опубликовали метод, позволяющий производить органоиды с уникальной способностью к воспроизводимому росту. Они постоянно формируют те же типы клеток в том же порядке, что и развивающаяся кора головного мозга человека. Теперь наша мечта сбылась и мы можем использовать органоиды для открытия чего-то нового и неожиданного в таком сложном заболевании, как аутизм», — рассказала Сильвия Веласко, старший научный сотрудник лаборатории Арлотты и соавтор нового исследования.

В новом исследовании ученые создали органоиды с мутацией в одном из трех генов риска аутизма, которые называются SUV420H1 (также известном как KMT5B), ARID1B и CHD8

Исследователи выращивали органоиды в течение нескольких месяцев, точно моделируя прогрессивные стадии формирования коры головного мозга человека. 

Разные гены риска аутизма, одинаковое влияние на развитие мозга 1
Микроскопическое изображение органоида головного мозга, показывающее предшественники нейронов (пурпурный цвет) и проекционные нейроны глубокого слоя (зеленый цвет), которые являются одним из типов клеток, затронутых мутациями гена риска аутизма. 
Фото: Лаборатория Паолы Арлотты в Гарвардском университете и лаборатория Квангун Чанг в Массачусетском технологическом институте.

Затем они проанализировали органоиды, используя несколько технологий:

  1. Секвенирование одноклеточной РНК и одноклеточное секвенирование ATAC для измерения изменений и регуляции экспрессии генов, вызванных каждой мутацией заболевания; 
  2. Протеомика для измерения реакции белков; 
  3. Визуализация кальция, чтобы проверить, отражаются ли молекулярные изменения в аномальной активности нейронов и их сетей.
Разные гены риска аутизма, одинаковое влияние на развитие мозга 2
Микроскопическое изображение органоида головного мозга, на котором видны спонтанные возбуждения отдельных нейронов. 
Фото: лаборатория Паолы Арлотты в Гарвардском университете и лаборатория Эдварда Бойдена в Массачусетском технологическом институте.

Исследователи обнаружили, что все гены риска одинаково воздействуют на нейроны, ускоряя или замедляя их развитие. Другими словами, нейроны развились не в то время. Кроме того, не все клетки были затронуты — скорее, все гены риска воздействовали на одни и те же популяции нейронов:

  • тормозящий тип или ГАМКергические нейроны,
  • возбуждающий тип или возбуждающие проекционные нейроны глубокого слоя. 

Что указывает на отдельные клетки, которые могут быть особыми мишенями при аутизме.

«Кора устроена очень организованно: каждый тип нейронов появляется в определенный момент, и они очень рано начинают соединяться. Если же у вас есть некоторые ячейки, формирующиеся слишком рано или слишком поздно по сравнению с тем, когда они должны быть, то это изменит подключение сетей», — сказала Мартина Пигони, научный сотрудник лаборатории Арлотты.

В дополнение к тестированию различных генов риска, исследователи также создали органоиды, используя стволовые клетки от разных доноров, чтобы увидеть, как на изменения в органоидах может повлиять уникальный генетический фон человека

При рассмотрении органоидов, полученных от разных доноров, общие изменения в развитии нервной системы были схожими, но уровень серьезности варьировался у разных людей. Эффекты генов риска были точно настроены остальной частью донорского генома.

«Удивительно, как одни и те же мутации гена риска аутизма часто демонстрируют различные клинические проявления у пациентов. Мы обнаружили, что различные геномные контексты человека могут модулировать проявление фенотипов аутизма в органоидах, предполагая, что мы сможем использовать органоиды в будущем, чтобы распутать эти различные генетические вклады и приблизиться к более полному пониманию сложной патологии», — сказала Арлотта.

«Это исследование стало возможным только благодаря сотрудничеству нескольких лабораторий, которые собрались вместе, каждая со своим опытом, для решения сложной проблемы с разных сторон», — сказал соавтор Джошуа Левин, научный сотрудник института.

Генетические исследования оказались чрезвычайно успешными в выявлении изменений в геноме, связанных с расстройствами аутистического спектра и другими нарушениями развития нервной системы. Следующим шагом на пути к открытию новых методов лечения — понять, что именно эти мутации делают с развивающимся мозгом.

Отображая изменения в мозговых цепях при наличии генетических вариаций, ученые могут сделать предварительный следующий шаг в направлении более точной диагностики и открыть новые возможности для терапевтических исследований.

Вывод

Каждая из трех мутаций обеспечивает асинхронное развитие двух основных линий корковых нейронов — нейронов, высвобождающих γ-аминомасляную кислоту (ГАМКергические) и возбуждающих проекционных нейронов глубокого слоя, — но действует через в значительной степени разные молекулярные пути. Хотя эти фенотипы согласуются между клеточными линиями, на их экспрессивность влияет индивидуальный геномный контекст таким образом, который зависит как от гена риска, так и от дефекта развития. Визуализация кальция в интактных органоидах показывает, что за этими изменениями развития на ранней стадии следует аномальная активность цепи.

Paola Arlotta, Autism genes converge on asynchronous development of shared neuron classes, Nature (2022). DOI: 10.1038/s41586-021-04358-6

close

Подпишись на еженедельные новости

Редакция Proautism.info
Редакция Proautism.infohttp://proautism.info/
При полном или частичном копировании материала поставьте пожалуйста активную ссылку на наш сайт: https://proautism.info/ , ведь это труд целой команды PROАУТИЗМ >>

ПОСЛЕДНИЕ НОВОСТИ

Топ 5 статей раздела

Узнавай в Telegram

Смотри на Youtube

ПОХОЖИЕ СТАТЬИ