В исследовании, проведенном в сотрудничестве с AstraZeneca и опубликованном 11 марта 2020 года в журнале Science Advances, ученые из университета Глазго смогли идентифицировать две новые бактериальные молекулы, которые присутствовали как в кишечнике, так и в мозге мышей.
Исследователи использовали технику, называемую масс-спектрометрическую томографию (MSI), чтобы нанести на карту эти молекулы, которые были произведены бактериями в микробиоме кишечника, прежде чем они отправились в различные части мозга.
Молекулы, которые были обнаружены в определенных областях мозга мыши, имеют структуру, аналогичную карнитину, молекуле, используемой для сжигания (метаболизма) жирных кислот для получения энергии.
Хотя микробиом может обеспечивать определенную степень защиты от проникновения патогенных микроорганизмов, существенные и длительные изменения в его составе связаны со многими заболеваниями, которые до недавнего времени считались независимыми от микробного воздействия.
Недавняя работа продемонстрировала, что микробиом также фундаментально изменен при многих неврологических состояниях, включая рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, расстройства аутистического спектра (РАС), болезнь Альцгеймера и синдром хронической усталости ( 1 , 2).
Хотя мало убедительных доказательств поддерживает причинную роль микробиома при неврологических заболеваниях, двунаправленная связь между кишечным микробиомом и мозгом в настоящее время признана важным медиатором неврологического здоровья.
Исследования на животных моделях подчеркивают важность стабильного микробиома, поскольку его разрушение, особенно на ключевых этапах развития, приводит к долгосрочному воздействию на тревожность, развитие и поведение ( 3 ).
Кроме того, сообщается о положительном влиянии кишечных бактериальных добавок на мозг, в то время как положительные результаты терапевтических вмешательств в некоторых случаях могут быть связаны с микробиотой кишечника ( 4 ).
Микробы стимулируют выработку в кишечнике и синтезируют собственные признанные ( 5 , 6 ). Они также могут стимулировать иммунную систему хозяина, приводя к воспалению и заметным изменениям в составе микробиоты кишечника, что может оказывать неврологическое воздействие ( 7 ).
В то время как микробные молекулы, такие как жирные кислоты с короткой цепью, могут проникать в мозг, чтобы оказывать свое воздействие, большинство микробных молекул, которые влияют на ось микробиом-кишечник-мозг, опосредуют свои эффекты косвенно через кишечник и блуждающий нерв ( 8 , 9 ).
В этом исследовании выявлены два новых имитатора , полученные из , которые значительно колокализуются с карнитином в белом веществе мышиного мозга, а также ингибируют функцию в моделях in vitro белого вещества ЦНС мыши.
Метаболизм жирных кислот (FAO) обеспечивает до 20% потребностей в окислительной энергии мозга и имеет решающее значение для многих неврологических функций, поскольку нейронные стволовые клетки зависят от окисления жирных кислот in vitro и in vivo для выживания и пролиферации ( 14 , 15).
Учитывая недавние результаты, подчеркивающие фундаментальную важность окисления жирных кислот для здоровья головного мозга, идентификация производных соединений в головном мозге, которые обеспечивают ингибирование функции клеток мозга, имеет огромное значение ( 15 , 16 ).
Ранее сообщалось об ингибировании митохондриальной функции антимикробными препаратами, и появляется все больше данных, подтверждающих существование связи между микробиомом и митохондриями в организме хозяина ( 17 ).
Хотя карнитин не нужен для переноса жирных кислот бактериями, он действует как источник питательных веществ и как средство защиты от стресса окружающей среды ( 18 ).
В результате метаболизма карнитина кишечными бактериями образуется N- оксид триметиламина (trimethylamine N-oxide — TMAO), высокий уровень которого в сыворотке крови свидетельствует о риске сердечно-сосудистых заболеваний ( 19 ).
Ученые предполагают, что Lachnospiraceae могут продуцировать каркасные имитаторы, такие как 3M-4-TMAB и 4-TMAP, в попытке ингибировать функцию или метаболизм карнитина у конкурирующих бактерий. C. clostridioforme и C. symbiosum, идентифицированные продуценты 3M-4-TMAB и 4-TMAP, остаются плохо изученными. C. clostridioforme теперь признан отличным от C. bolteae и C. hathewayi , двух видов, которые ранее были классифицированы как C. clostridioforme ( 10 ).
C. bolteae быстро размножается после разрушения микробиоты кишечника человека, вероятно, из-за его способности образовывать эндоспоры и устойчивости к множественным антибиотикам, эти же признаки обнаружены у C. clostridioforme и C. symbiosum ( 20 , 21 ). C. bolteae проявляет заметную способность размножаться и сохраняться в кишечнике человека после применения антибиотиков, сохраняя его присутствие в течение 180 дней после лечения ( 20 ).
Присутствие C. symbiosum и C. clostridioforme в кишечном микробиоме связано с низким микробным разнообразием, в то время как наличие C. symbiosum может дополнительно отличать тучных от худых участников ( 22 ).
Связь между C. symbiosum и метаболизмом дополнительно подчеркивается его способностью стимулировать устойчивое увеличение веса у мышей с задержкой роста, одной из двух бактерий, которые продемонстрировали такую способность ( 23).
В то время как 3M-4-TMAB представляет собой молекулу, ранее не описанную в литературе, 4-TMAP был химически синтезирован как аналог милдроната, мощного ингибитора как ферментов GBB-гидроксилазы человека (BBOX1), так и ферментов карнитинацетилтрансферазы (CrAT) ( 24 ).
Эти ферменты участвуют в синтезе карнитина и транспорте жирных кислот в митохондрии, соответственно.
4-TMAP связан в активном сайте BBOX1 человека в почти идентичной конформации с милдронатом и имеет более низкую константу диссоциации (4,1 мкМ), но было обнаружено, что ингибирующая концентрация (IC 50 ) почти на три порядка выше, чем у милдроната ( 24 — 26). Это означает, что наблюдаемые здесь ингибирующие эффекты, вероятно, опосредованы нацеливанием на связанные с карнитином ферменты, кроме BBOX1 и CrAT.
3M-4-TMAB имеет выраженное структурное сходство с рядом известных ингибиторов карнитиновой функции, включая аминокарнитин, полученный из грибного соединения эмерицидин ( 27). Аминокарнитин ингибирует карнитин пальмитоилтрансферазу 1 (CPT1) и CPT2, а CrAT, поскольку гидроксильная группа, необходимая для метаболизма карнитина, замещена альтернативной нефункциональной боковой цепью. Удаление этой гидроксильной группы, которая также отсутствует в 3M-4-TMAB и заменена метильной группой, предотвращает реакцию этерификации, необходимую для связывания жирной кислоты с длинной цепью с карнитином, тем самым ингибируя перемещение жирных кислот в митохондрии для окисления.
Будущие исследования, посвященные роли метаболитов из микробиома кишечника в ингибировании митохондриальной функции в широком диапазоне тканей и типов клеток млекопитающих, могут быть весьма информативными. Такая работа может дать существенное понимание того, как микробиом кишечника влияет на хозяина системно, а не только через ось микробиом-кишечник-мозг.
Взаимодействие между микробиомом и митохондриями хозяина, вероятно, гораздо более обширное и сложное, чем известно в настоящее время, при этом многие заболевания коррелируют с хорошо описанными изменениями микробных популяций в кишечнике ( 17 , 31 , 35 ).
также распространена в ряде неврологических состояний, при этом нейрональные клетки сильно зависят от динамических митохондрий для удовлетворения их высоких энергетических потребностей ( 16 , 36 , 37).
Спектр аутистических расстройств был связан с лежащей в основе митохондриальной дисфункцией, при этом в литературе описываются повышенные уровни ацилкарнитина, пониженное окисление жирных кислот, FAO-опосредованное образование стволовых клеток и опосредованное карнитином улучшение симптомов ( 16 , 38 ).
Хотя значение изменений микрофлоры в кишечнике при РАС остается спорным, оба штамма 3М-4-TMAB / 4-TMAP находились в увеличенных количествах в кишечнике при РАС и на низком уровне или полностью отсутствовали в контрольной группе ( 39 ).
Эти изменения микробиома были показаны на мышиной модели РАС, такой как модель материнской иммунной активации (MIA), с повторным увеличением Lachnospiraceae ( 4). После лечения уменьшилось количество Lachnospiraceae в кишечнике модели MIA, были отмечены улучшения в коммуникативном, стереотипном, тревожном и сенсомоторном поведении, а также произошла коррекция метаболизма дефектных жирных кислот.
Д-р Ричард Берчмор, Glasgow Polyomics, Университет Глазго, говорит: «Учитывая функцию этих молекул и их расположение в мозге мышиных моделей, нам необходимо дополнительно изучить роль микробиома в неврологических условиях, особенно там, где имеет место митохондриальная дисфункция, и где были отмечены нарушения в кишечном микробиоме».
Эти митохондриальные дефекты, наряду с описанными при других неврологических состояниях, таких как болезнь Паркинсона и Альцгеймера, означают, что любая потенциальная роль для входа микробиома в ингибирование митохондрий заслуживает дальнейшего изучения.
Источник: Heather Hulme et al. Microbiome-derived carnitine mimics as previously unknown mediators of gut-brain axis communication, Science Advances (2020). DOI: 10.1126/sciadv.aax6328
