Исследователи из Массачусетского технологического института и Гарвардской медицинской школы обнаружили клеточный механизм, который может объяснить, почему у некоторых детей с аутизмом наблюдается временное уменьшение поведенческих симптомов при повышении температуры тела.
В течение многих лет родители замечали, что поведенческие симптомы у детей с аутизмом уменьшались, когда у них поднималась температура. Это явление было задокументировано в нескольких крупномасштабных исследованиях за последние 15 лет, но было неясно, почему лихорадка может иметь такой эффект.
Новое исследование Массачусетского технологического института и Гарвардской медицинской школы проливает свет на клеточные механизмы, которые лежат в основе этого явления. Исследование было опубликовано в журнале «Nature«.
В ходе исследования ученые обнаружили, что при инфекции, иммунная молекула — интерлейкин-17а (IL-17A), высвобождается и подавляет небольшую область коры головного мозга, которая связана с дефицитом социального поведения у мышей.
“Иногда родители наблюдали такое явление у детей с аутизмом, но в это трудно было поверить, и мы не знали механизма этого явления. Теперь моя лаборатория смогла показать, как этот механизм работает, начиная от иммунных клеток и молекул до рецепторов в мозге, и как эти взаимодействия приводят к изменениям в поведении”, — сказала Глория Чой, доцент кафедры прикладной биологии и доцент кафедры мозга и когнитивных наук Массачусетского технологического института.
Иммунное влияние
Глория Чой и Джон Ху ранее уже исследовали связь между воспалением и аутизмом. В 2016 году они показали, что мыши, рожденные матерями, перенесших тяжелую инфекцию во время беременности, с гораздо большей вероятностью проявляют поведенческие симптомы, такие как дефицит общительности, повторяющееся поведение ( 1 ). Они обнаружили, что это было вызвано воздействием материнского интерлейкина 17a, который вызывает дефекты в определенной области мозга развивающихся эмбрионов. Эта область мозга — S1DZ, является частью соматосенсорной коры и отвечает за определение местоположения тела в пространстве.
Активация иммунитета у матери приводит к очень специфическим дефектам коры головного мозга, и эти дефекты ответственны за формирование аномального поведения у потомства
Глория Чой, доцент кафедры мозговых и когнитивных наук
Связь между инфекцией во время беременности и аутизмом у детей также была задокументирована у людей. Исследование 2010 года, в которое были включены все дети, родившиеся в Дании в период с 1980 по 2005 год, показало, что тяжелые вирусные инфекции в течение 1 триместра беременности привели к трехкратному увеличению риска развития аутизма, а серьезные бактериальные инфекции во 2 триместре были связаны с увеличением риска в 1,42 раза. Это такие инфекции, как грипп, вирусный гастроэнтерит и тяжелые инфекции мочевыводящих путей.
В новом исследовании Глория Чой и Джон Ху, доцент кафедры иммунологии Гарвардской медицинской школы, обратили свое внимание на часто сообщаемую связь между лихорадкой и уменьшением симптомов аутизма, что является признаком системного воспаления.
“Мы хотели выяснить, сможем ли мы использовать мышиные модели расстройств нервного развития, чтобы воспроизвести это явление для исследования его точного механизма”, — рассказала Чой.
Исследователи начали с изучения мышей, у которых проявлялись поведенческие симптомы из-за воспаления во время беременности. Они ввели этим мышам бактериальный компонент, липополисахарид, который вызывает лихорадочную реакцию, и обнаружили, что социальные взаимодействия животных были временно восстановлены до нормального состояния.
Дальнейшие эксперименты показали, что во время воспаления эти мыши продуцируют IL-17a, который связывается с рецепторами в зоне соматосенсорной коры — той же области мозга, первоначально пораженной материнским воспалением. Интерлейкин 17a снижает нейронную активность в зоне соматосенсорной коры, что временно повышает интерес мышей к взаимодействию с другими мышами.
Если исследователи ингибировали IL-17a или отключали рецепторы IL-17a, изменения симптомов не происходило.
Исследователи также показали, что простое повышение температуры тела мышей не оказывало никакого влияния на поведение, что является дополнительным доказательством того, что IL-17a необходим для устранения симптомов аутизма.
“Это говорит о том, что иммунная система использует молекулы, подобные IL-17a, для прямого взаимодействия с мозгом, и что она может работать почти как нейромодулятор, вызывая эти изменения в поведении. Наше исследование дает еще один пример того, как иммунная система может модулировать работу мозга”, — прокомментировала Глория Чой.
Что примечательно в этой работе, так это то, что она показывает, что такое влияние на поведение является не результатом лихорадки, а результатом выработки цитокинов. Появляется все больше свидетельств того, что центральная нервная система, по крайней мере у млекопитающих, эволюционировала так, чтобы в какой-то степени зависеть от передачи сигналов цитокинов в различные периоды развития до или после рождения”, — сказал Дэн Литтман, профессор иммунологии Нью-Йоркского университета.
Поведенческие эффекты
Затем исследователи провели те же эксперименты на трех дополнительных мышиных моделях неврологических расстройств. У этих мышей отсутствовал ген, связанный с аутизмом и подобными расстройствами — либо Shank3, Cntnap2, либо Fmr1. У всех мышей наблюдался дефицит социального поведения, аналогичный поведению мышей, подвергшихся воспалению в утробе матери, хотя происхождение их симптомов было различно.
Инъекция этим мышам липополисахарида действительно вызывала воспаление, но это никак не повлияло на их поведение. Исследователи обнаружили, что причина этого в том, что у этих мышей воспаление не стимулировало выработку IL-17a. Однако, если исследователи вводили IL-17a этим мышам, их поведенческие симптомы действительно улучшались.
Это говорит о том, что у мышей, которые подверглись воспалению во время беременности, иммунная система каким-то образом настраивается на более легкую выработку IL-17a во время последующих инфекций. Чой и Ху ранее уже показали, что присутствие определенных бактерий в кишечнике также может стимулировать ответы IL-17a ( 2 ).
“Было удивительно обнаружить, что одна и та же молекула иммунитета IL-17a, может оказывать совершенно противоположные эффекты в зависимости от контекста: способствовать поведению, похожему на аутизм, когда она воздействует на развивающийся мозг плода, и улучшать поведение, похожее на аутизм, когда она модулирует нейронную активность в мозге взрослой мыши”, — сказал Джун Ху, доцент кафедры иммунологии Гарвардской медицинской школы.
Лаборатория Глории Чой сейчас изучает, могут ли какие-либо иммунные молекулы, отличные от IL-17a, влиять на мозг и поведение.
“Удивительно что иммунная система напрямую посылает своих посланников в мозг, где они работают так, как если бы они были молекулами мозга, чтобы изменить работу связей и формирование поведения”, — поделилась Чой.
Вывод
Данные проведенного исследования подтверждают нейроиммунный механизм, лежащий в основе нарушений нервного развития, при которых выработка IL-17a во время воспаления улучшает социальное поведение, непосредственно влияя на активность нейронов в центральной нервной системе.
Хотя результаты, полученные на мышах, не всегда находят применение в лечении человека, исследование может помочь в разработке стратегий для уменьшения некоторых поведенческих симптомов аутизма или других неврологических расстройств.
