Патология головного мозга при аутизме как расстройство нервного развития связана с нейровоспалением в разных частях мозга. Доказательства нейровоспаления при аутизме включают активацию астроцитов и микроглии, повышенные провоспалительные цитокины [ 1 ].
Модели аутизма на животных разрабатываются для изучения основных механизмов, развития медицины и определения подходов к оценке симптомов этого расстройства [ 2 , 3 ]. Пропионовая кислота (РРА) является промежуточным продуктом расщепления клеточных жирных кислот и вырабатывается в кишечнике вместе с другими короткоцепочечными жирными кислотами, такими как ацетат и бутират, которые являются основными продуктами метаболизма кишечных бактерий, а также продукты ферментации пищевых углеводов и аминокислот [ 4 , 5 ]. Пропионовая кислота образуется бактериями в кишечном тракте [ 4 ] и слизистой оболочке полости рта [ 6]. Поскольку пропионовая кислота является слабой органической кислотой и существует в ионизированной и неионизированной формах при физиологическом pH, она легко пересекает кишечный барьер и гематоэнцефалический барьер и достигает мозга [ 7 ].
Крысы, получавшие пропионовую кислоту, имели типичные аутистические признаки, включая гиперлокомоции, нарушение социального взаимодействия, тревожность и повторяющееся поведение [ 8 , 9 ]. Клостридиальные виды являются производителями пропионовой кислоты и других короткоцепочечных жирных кислот [ 10 ]. Клостридии устойчивы к большинству антибиотиков, используемых при частых инфекциях, и являются причиной основных внутрибольничных инфекционных заболеваний [ 10 ]. Примечательно, что у пациентов с аутизмом было выявлено, что спорообразующие анаэробы и микроаэрофильные бактерии состоят в основном из клостридиальных видов [ 11 , 12 ].
Хорошо известно, что иммунные реакции могут влиять на функции эндокринной и нервной системы. Иммуно-нейроэндокринная сеть (INEN) определяется как взаимодействие между иммунной, нервной и эндокринной системами. Мозг получает иммунные сигналы от растворимых циркулирующих цитокинов (например, IL-1α, IL-1β, TNF-α и IL-6), транспортируемых через гематоэнцефалический барьер, от периферического иммунитета через блуждающий нерв, и от иммунных клеток, поступающих в мозг, и иммунных клеток микроглии мозга [ 13 , 14]. Факторы окружающей среды, которые нарушают функции иммуно-нейроэндокриной сети, включают воздействие микробных, химических, физических и психологических факторов стресса. Пропионовая кислота, которая является конечным продуктом метаболизма клостридий и, как известно, в 10 раз выше у людей с аутизмом, может рассматриваться как стрессор для иммунной и нервной систем [ 15 ].
и богаты флавоноидами, микроэлементами и другими полезными для здоровья компонентами, и было продемонстрировано, что они обладают рядом удивительных эффектов для здоровья, таких как антиоксидантные, противоаллергические и противовоспалительные свойства [ 16 ]. В этом исследовании провоспалительные и противовоспалительные цитокины были исследованы на крысах с аутистическим поведением, вызванным пропионовой кислотой, а также была изучена эффективность и (две стратегии вмешательства).
Пчелиная терапия или апитерапия — это использование продуктов пчеловодства в лечебных целях. Пчелиная пыльца и прополис входят в число лекарственных средств. Процесс нейровоспаления включает высвобождение цитокинов (иммунных медиаторов) из нейронов или поврежденных тканей.
В таблице 1 показан терапевтический эффект пчелиной пыльцы и прополиса, и можно легко заметить, что пчелиная пыльца и прополис оказывают противовоспалительное действие, проявляясь в значительном снижении IFN-γ, IL-1α, Il-6, VEGF и TNF. -α и значительное увеличение IL-10, противовоспалительного цитокина.
Эти результаты согласуются с данными, полученными в одном из предыдущих исследований Hegazi [ 25], что указывает на то, что пчелиная пыльца и прополис содержат активные вещества, которые могут действовать как на врожденный, так и на адаптивный иммунный ответ. Эти соединения снижают синтез провоспалительных цитокинов и продукцию супероксид-анионов у нейтрофилов кролика. Однако активность пчелиной пыльцы относительно ниже, чем у прополиса, особенно в отношении индукции IL-10, противовоспалительного цитокина. Это может быть связано с большим количеством полифенолов, которые являются антиоксидантами и противовоспалительными соединениями, в прополисе, чем в пчелиной пыльце [ 26 ].
Ангиогенез, признанный механизм воспаления, связанного с кишечной микробиотой, крайне необходим для ремоделирования слизистой оболочки во время лечения [ 27 ]. Таким образом, значительное снижение VEGF в группах пчелиной пыльцы и прополиса позволяет предположить, что терапевтические эффекты у обоих могут быть в основном по оси кишечник — мозг. Нейтрализация патогенного бактериального разрастания и частичная коррекция нарушенного кишечного взаимодействия между хозяином и патогеном (таблица 4 ) могут ослаблять нейротоксическое действие пропионовой кислоты (нарушенных цитокинов) [ 28 ].
Как доказали DeGrandi et al. [ 29 ], настоящее исследование показывает, что пчелиная пыльца обогащена бактерицидными комбинациями, а также углеводами и молочной кислотой, и эти ингредиенты являются мощными в снижении роста микроорганизмов, среди которых микробные виды, включая C. difficile , Klebsiella pneumonia. Известно, что люди с аутизмом часто имеют высокие уровни Candida albicans по сравнению с контрольными здоровыми людьми [ 10 , 11 , 12 ].
Как экситотоксичность , так и нейровоспаление являются хорошо известными этиологическими механизмами ряда нарушений нейроразвития, включая аутизм, и предполагается, что снижение поглощения астроцитами может быть результатом локального воспаления [ 30 ].
Многочисленные исследования показали, что увеличение IL-6 и IL-1 и снижение IL-10 участвуют в клеточных механизмах, лежащих в основе активации возбуждающей глутаматергической передачи и подавления ингибирующей передачи ГАМКергической передачи [ 31 , 32].
Следовательно, изменения этих цитокинов в ответ на лечение и значительное улучшение изменений, наблюдаемых после лечения пыльцой пчелы и прополисом, подчеркивают важность лечения нейровоспаления и экситотоксичности глутамата в качестве двух взаимосвязанных сигнальных путей, которые должны рассматриваться как терапевтические стратегии.
Предположение может быть подтверждено результатами нашего недавнего исследования, в котором пчелиная пыльца была эффективна в улучшении экситотоксичности глутамата и нарушенной цепи глутамин-глутамат-ГАМК, двух этиологических механизмов в нейротоксичности, вызванной пропионовой кислотой.
Противовоспалительный эффект пыльцы, о котором сообщают, мог быть легко приписан присутствию флавоноидов, жирных кислот и фитостеролов. Пыльца также богата кверцетином, который ингибирует каскад метаболизма арахидоновой кислоты, снижая уровень провоспалительных простагландинов, оказывающих противовоспалительное действие [ 33 ].
С другой стороны, прополис богат коричной кислотой, п-кумаровой кислотой, кофейной кислотой, феруловой кислотой, а также монотерпенами и сесквитерпенами в качестве терпеноидов с мощной противовоспалительной и антиноцицептивной активностью [ 34 ].
Методы
Крысы были классифицированы как четыре группы:
- группа I, контрольная;
- группа II, аутистическая модель / животные, получавшие 250 мг пропионовой кислоты (PPA) / кг массы тела (BW) / день в течение 3 дней;
- группа III — животные, получавшие пчелиную пыльцу в дозе 250 мг / кг массы тела в день в течение 4 недель;
- группа IV — животные, получавшие прополис в дозе 250 мг / кг массы тела в день в течение 4 недель.
Нейровоспалительные ответы оценивали с использованием уровней интерферона γ (IFN-γ), интерлейкина-1 альфа (IL-1α), IL-6, IL-10, IL-12 (p70), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и фактора некроза опухоли α (TNFα).
Полученные результаты
Значительное снижение уровней IL-10 ( P <0,026), VEGF ( P <0,005) и TNFα ( P <0,005) и повышение уровня IL-1α ( P <0,032), IL-6 ( P <0,028) и IFN- Уровни γ ( P <0,013) наблюдались между четырьмя исследуемыми группами. Нейротоксическое действие пропионовой кислоты было ясно выражено в виде гораздо более высокого IL-6, чем провоспалительного цитокина ( P <0,05), сопутствующего гораздо более низкому IL-10, в качестве противовоспалительного цитокина ( P <0,015) по сравнению с контрольной группой. Как пчелиная пыльца, так и прополис были эффективными в ослаблении нейротоксических эффектов пропионовой кислоты, демонстрируя незначительные изменения IL-6 и IL-10 по сравнению с контрольными здоровыми грызунами.
Выводы
Наши результаты показывают, что как пчелиная пыльца, так и прополис защищают от нейровоспаления в модели аутизма у грызунов. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования для изучения клинических преимуществ богатой пребиотиками диеты при расстройствах нервного развития, таких как аутизм.
Источник: Aabed, K., Bhat, R.S., Al-Dbass, A. et al. Bee pollen and propolis improve neuroinflammation and dysbiosis induced by propionic acid, a short chain fatty acid in a rodent model of autism. Lipids Health Dis18, 200 (2019) doi:10.1186/s12944-019-1150-0
