Проблема социальной коммуникации как основной диагностический признак у детей с РАС широко изучалась в полевых условиях. Однако за последнее десятилетие большое внимание привлекли недиагностические признаки у детей с РАС:
- желудочно-кишечные проблемы,
- нарушения сна,
- ошибки в работе иммунной системы,
- дисрегуляция нейротрофического фактора мозга (BDNF),
- окислительный стресс.
Окислительный стресс вызывает повреждения липидов, белков и ДНК в клетках с последующим развитием заболеваний у людей.
Человеческий мозг особенно уязвим к окислительному стрессу, потому что он составляет всего 2% массы тела, но потребляет 20% кислорода. Более того, результаты исследований на животных неизменно демонстрируют вредное воздействие окислительного стресса на центральную нервную систему.
Окислительный стресс в развивающемся мозге способствует повреждению нейронов у генетически предрасположенных детей, что важно для патофизиологии РАС.
В исследованиях, проведенных в разных лабораториях, в последние годы изучались дисфункции маркеров периферического окислительного стресса у пациентов с РАС.
Это важно не только для понимания патогенеза РАС, но и для подтверждения диагноза РАС и наблюдения за прогрессированием заболевания.
Из-за большого количества исследований, в которых анализировались маркеры окислительного стресса в крови у детей с РАС в последние годы, китайские ученые смогли включить в метаанализ 87 исследований с 4928 детьми с РАС и 4181 обычно развивающегося ребенка (контрольная группа), и выявить нарушение регуляции 18 связанных с окислительным стрессом маркеров в крови детей с РАС.
Эти 18 маркеров окислительного стресса включали метаболизм , цикл трансметилирования и пути транссульфирования, витамины и микроэлементы.
Метаанализ показал, что концентрации окислительного глутатиона (GSSG), малонового диальдегида (MDA), гомоцистеина, S -аденозилгомоцистеина (SAH), оксида азота и меди в крови были значительно повышены у детей с РАС по сравнению с норморазвивающимися детьми.
Значительно были снижены уровни у детей с РАС по сравнению с контрольной группой:
- восстановленного (GSH),
- общего глутатиона (tGSH),
- соотношение восстановленного глутатиона к окисленному глутатиону (GSH/GSSG),
- общего глутатиона к окисленному (tGSH/GSSG),
- к S -аденозилгомоцистеина (SAM/SAH),
- метионина,
- цистеина,
- витаминов B9, B12, D и E,
- кальция.
Интересно, что предыдущие исследования показали связь РАС с полиморфизмами в генах маркеров окислительного стресса. Совсем недавнее исследование Yu et al. показало, что генетический полиморфизм ферментов, связанных с метаболизмом витамина D, был связан с риском и тяжестью РАС, а мета-анализ показал, что рецепторы витамина D rs731236 и rs7975232 в значительной степени связаны с РАС ( 1, 2 ).
Более того, было обнаружено, что полиморфизм гена метионинсинтазы A2756G (rs1805087) был связан с возникновением РАС ( 3 ).
Эти результаты предоставляют убедительные клинические доказательства того, что дети с РАС сопровождаются аберрациями (отклонение от нормы) маркеров окислительного стресса.
Вопрос о том, вызывает ли повышенный окислительный стресс поведенческие проблемы у детей с РАС и способствует ли возникновению и/или развитию РАС, является разумным, поскольку многочисленные данные свидетельствуют о благотворном влиянии антиоксидантов на РАС как в клинических, так и в доклинических исследованиях.
Было обнаружено снижение окислительного стресса у детей с РАС, получавших коэнзим Q10, добавка также улучшила желудочно-кишечные проблемы и нарушения сна ( 4 ).
Добавки карнозина эффективны в улучшении проблем со сном у детей с РАС, особенно в отношении продолжительности сна и парасомний ( 5 ).
Клиническое испытание подтвердило полезность антиоксиданта () для лечения раздражительности у детей с РАС. Благотворное влияние N — ацетилцистеина на РАС было подтверждено доклиническими исследованиями, показывающих что он улучшает повторяющееся и стереотипное поведение у крыс с моделью аутизма благодаря своим антиоксидантным свойствам ( 6, 7 ).
Интересно, что исследования показали, что добавки с витамином D улучшали поведенческие симптомы у детей с РАС, включая , раздражительность и зрительный контакт, что оценивалось с помощью контрольного списка поведения при аутизме (ABC) и шкалы оценки детского аутизма () (8, 9, 10). Текущий метаанализ показал снижение уровня витамина D у детей с РАС и, следовательно, подтверждает результаты клинических испытаний добавок витамина D у пациентов с РАС.
В дополнение к лучшему пониманию этиологии РАС данные настоящего метаанализа имеют значение и для диагностики детей с РАС. В настоящее время не существует утвержденного биомаркера для диагностики или мониторинга течения основных нервно-психических заболеваний, включая , шизофрению и РАС, и диагностика этих заболеваний основывается на клинических симптомах, которые были сделаны исключительно путем субъективной оценки клиницистов.
Выявление биомаркеров РАС особенно важно, потому что очень сложно проводить поведенческие тесты детям с РАС до 2х лет. Чаще всего ставят диагноз РАС около 4х лет, что препятствует раннему вмешательству.
В этом метаанализе были обнаружены значительные связи между несколькими уровнями маркеров окислительного стресса в крови и РАС, что указывает на то, что эти факторы являются потенциальными биомаркерами расстройств аутистического спектра.
Далее исследователи сравнили характеристики биомаркеров факторов окислительного стресса, и оказалось, что исследования, в которых анализировались маркеры метаболизма глутатиона в крови, показали устойчивые и высокие значимые различия между детьми с РАС и контрольной группой, а потенциальные биомаркеры включали: восстановленный глутатион (GSH), общий глутатион (tGSH), окисленный глутатион (GSSG), и соотношения общего к окисленному (tGSH/GSSG) и восстановленного к окисленному (GSH/GSSG) (рис.1).
Основываясь на этих выводах, можно утверждать, что маркеры метаболизма глутатиона обладают хорошей чувствительностью и специфичностью для диагностики РАС.
Кроме того, сочетание различных биомаркеров повысит точность ранней диагностики РАС. Следовательно, сочетание глутатиона с другими маркерами, отражающими различные нарушения регуляции молекулярных путей, такими как витамин D, приведет к лучшему результату в ранней диагностике РАС.
Источник: Chen, L., Shi, XJ., Liu, H. et al. Oxidative stress marker aberrations in children with autism spectrum disorder: a systematic review and meta-analysis of 87 studies (N = 9109). Transl Psychiatry 11, 15 (2021). https://doi.org/10.1038/s41398-020-01135-3
