Расстройство аутистического спектра (РАС) — это тип нарушения развития нервной системы, который диагностируется у все большего числа детей во всем мире.
Многие недавние исследования обнаружили связь между РАС и повышенным окислительным стрессом, который может играть роль в его развитии. РАС вызывается окислительным стрессом несколькими способами, такими как:
- посттрансляционные изменения белков (например, карбонилирование),
- аномальный метаболизм (например, перекисное окисление липидов),
- накопление токсических веществ [например, активные формы кислорода (АФК)].
Для обнаружения повышенного окислительного стресса при РАС были разработаны и использованы различные биомаркеры >>.
Мозг человека является самым большим органом, потребляющим кислород. Он составляет всего 2% массы тела, но потребляет 20% кислорода. Он имеет высокое содержание окисляемых полиненасыщенных жирных кислот, а также окислительно-восстановительных металлов (медь и ). Мозг ребенка более уязвим к окислительному стрессу, чем взрослого, из-за естественного низкого уровня от зачатия до младенчества.
Во многих исследованиях были найдены доказательства окислительного повреждения и воспаления, связанные с низким окислительно-восстановительным статусом митохондриального в мозге детей с РАС и ( 1 , 2 , 3 ).
Окислительный стресс вызывает окислительное повреждение липидов, белков и ДНК в клетках, а также множество обратимых и необратимых повреждений при РАС, которые в основном включают различные посттрансляционные модификации белков, таких как образование 3-нитротирозина (3NT) и белковых карбонилов, аномальный метаболизм, такой как перекисное окисление липидов, и накопление токсичных веществ, таких как АФК.
Многие маркеры окислительного стресса, такие как перекись липидов (LOOH) , малоновый диальдегид (MDA), маркер окислительного повреждения ДНК 8-гидрокси-2′-дезоксигуанозин (8-OH-dG), карбонил белка и 3-нитротирозин (3-НТ) повышены у детей с РАС.
Было обнаружено, что повышенные маркеры окислительного стресса коррелируют с тяжестью РАС (4).
Кроме того, несколько исследований показали, что окислительный стресс вызывает воспалительную реакцию как восходящий компонент сигнального каскада ( 5 , 6 ).
Было доказано, что у пациентов с РАС наблюдаются системные иммунологические нарушения, а также воспалительные реакции ( 7 , 8 ).
Окислительный стресс часто обнаруживается вместе с воспалением в мозге людей с РАС, и некоторые исследования продемонстрировали связь между ними в определенных областях мозга (9, 10 ). Несмотря на то, что трудно понять, является ли связь уникальной для определенных областей мозга или нет из-за ограничений образца ткани головного мозга, это позволило больше узнать о роли окислительного стресса в этиологии РАС.
Другие исследования клеток периферической крови обнаружили признаки воспаления и окислительного стресса в различных типах клеток, таких как:
В этих исследованиях также использовались индукционные эксперименты in vitro, чтобы продемонстрировать связь между воспалением и окислительным стрессом в периферических клетках.
Можно сделать вывод, что окислительный стресс участвует в патогенезе РАС.
В результате взаимодействия генетических факторов и факторов окружающей среды у людей с РАС наблюдается чрезмерное производство активных форм кислорода (АФК), снижение антиоксидантной способности и ( 17 ).
Все эти физиологические аномалии вызывают окислительный стресс ( 17 , 18, 19 ). В свою очередь окислительный стресс вызвает эпигенетическую дисрегуляцию ( 20 ), нарушение развития нервной системы ( 21 ), нейровоспаление ( 22 ), повреждение головного мозга ( 20 , 22 , 23 ) и нейродисфункцию ( 20 , 22 , 23 ), что в конечном итоге приводит к РАC.
Механизмы окислительного стресса в патогенезе РАС.
Лечение РАС и окислительный стресс
Несмотря на то, что РАС является гетерогенным, повышенный окислительный стресс является общей чертой людей с РАС.
Лечение окислительного стресса является одним из наиболее эффективных методов улучшения патогенетического статуса пациентов с РАС. Поэтому в экспериментах на животных моделях по лечению РАС использовались различные антиоксиданты, такие как:
Все перечисленные выше антиоксиданты показали положительный терапевтический эффект.
Антиоксидантная терапия при РАС имеет и несколько клинических испытаний. ( 41 ), ресвератрол ( 42 ), коэнзим Q10 ( 43 ), NAC ( 44 ), омега-3 жирные кислоты ( 45 ), арахидоновая кислота и ДГК ( 46 ) — это антиоксидантные добавки, которые использовались для лечения РАС. Все эти антиоксиданты, за исключением ресвератрола, полезны. Хотя ресвератрол приносит пользу в лечении модели РАС на животных, его клиническое исследование все еще находится в зачаточном состоянии. В настоящее время было проведено только одно клиническое исследование с отрицательным результатом.
Интересно, что систематический обзор методов лечения, основанных на антиоксидантах, показал, что NAC в настоящее время является наиболее эффективной антиоксидантной терапией РАС ( 47 ).
Кроме того, было продемонстрировано, что добавление питательных микроэлементов (Метил ) для окислительно-восстановительного метаболизма полезно для некоторых детей с аутизмом ( 48 ).
С другой стороны, лечение пациентов с РАС богатой антиоксидантами пищей также является жизнеспособным вариантом. В нескольких исследованиях оценивалась эффективность продуктов, богатых антиоксидантами, включая брокколи ( 49 ), верблюжье молоко ( 50 ) и темный шоколад при РАС ( 51 ).
В целом результаты этих исследований положительные. Но, как и ожидалось, некоторые группы лечения в этих клинических исследованиях показали сильные индивидуальные различия, отражающие неоднородность РАС.
Некоторые из упомянутых выше антиоксидантов, такие как сульфорафан, ресвератрол, нарингенин, куркумин и агматин, работают как антиоксиданты, так и активаторы Nrf2 ( 52 ). Nrf2 является фактором транскрипции, участвующим в иммунологической дисрегуляции/воспалении, окислительном стрессе и митохондриальной дисфункции, и регулирует экспрессию более 1000 генов в клетке в нормальных и стрессовых условиях.
Кроме того, путь Nrf2/ARE взаимодействует с путем NF-κB, который принимает участие в регуляции воспаления, так как участвует в высвобождении провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-6, IL-12 и TNF-α ( 53 ). Несколько исследований также показали, что Nrf2 может напрямую регулировать доступность митохондриальных респираторных субстратов, что приводит к митохондриальной деполяризации, снижению уровня АТФ и нарушению дыхательной функции. Вышеупомянутые негативные явления можно обратить вспять, активировав путь Nrf2 ( 54 , 55 ).
Более того, при индуцировании липополисахаридом (LPS) у мышей с дефицитом Nrf2 наблюдается более выраженное высвобождение активных форм кислорода (АФК), активация микроглии и нейровоспалительная реакция, чем у нормальных мышей ( 56 ).
Важно отметить, что активные формы кислорода (АФК) — это общий термин, а не конкретная молекула. Как упоминалось выше, химическая реактивность различных молекул АФК широко варьируется. Существует много типов антиоксидантов, и их конкретные антиоксидантные функции также различны. Конкретный антиоксидант может справиться только с одним типом АФК, но не с другим ( 57 , 58 , 59 ).
Некоторые исследования мышей BTBR (модель РАС) показали, что система Nrf2 играет важную роль в регуляции нейровоспаления и окислительного стресса в головном мозге ( 60 , 61 ). Исследование моноцитов людей с РАС показало положительный результат за счет регуляции системы Nrf2 в модели воспаления, индуцированного липополисахаридом in vitro ( 62 ), и во многих других исследованиях сообщалось об аномалиях системы Nrf2 у людей с РАС ( 63 , 64 ).
Таким образом, система Nrf2 является одним из важных направлений антиоксидантной терапии.
Причины окислительного стресса у пациентов с РАС могут различаться из-за генетических различий и разнообразия антиоксидантной защиты от окислительного стресса.
В многочисленных исследованиях было продемонстрировано, что антиоксиданты улучшают поведение людей с РАС, но эти эффекты, как правило, носят временный характер, и лишь несколько исследований показали долгосрочное изменение поведения у людей с РАС (65).
Front. Psychiatry, 01 March 2022 | https://doi.org/10.3389/fpsyt.2022.813304
