Окислительный стресс при расстройствах аутистического спектра

Эта статья основана на исследованиях, то есть имеет научные доказательства. Цифры в скобках (1, 2, 3) это активные ссылки на публикации рецензируемых исследований.

Расстройство аутистического спектра (РАС) — это тип нарушения развития нервной системы, который диагностируется у все большего числа детей во всем мире. 

Многие недавние исследования обнаружили связь между РАС и повышенным окислительным стрессом, который может играть роль в его развитии. РАС вызывается окислительным стрессом несколькими способами, такими как:

  • посттрансляционные изменения белков (например, карбонилирование),
  • аномальный метаболизм (например, перекисное окисление липидов),
  • накопление токсических веществ [например, активные формы кислорода (АФК)]. 

Для обнаружения повышенного окислительного стресса при РАС были разработаны и использованы различные биомаркеры >>

Мозг человека является самым большим органом, потребляющим кислород. Он составляет всего 2% массы тела, но потребляет 20% кислорода. Он имеет высокое содержание окисляемых полиненасыщенных жирных кислот, а также окислительно-восстановительных металлов (медь и железо). Мозг ребенка более уязвим к окислительному стрессу, чем взрослого, из-за естественного низкого уровня глутатиона от зачатия до младенчества. 

Во многих исследованиях были найдены доказательства окислительного повреждения и воспаления, связанные с низким окислительно-восстановительным статусом митохондриального глутатиона в мозге детей с РАС и митохондриальной дисфункции1 , 2 , ). 

Окислительный стресс вызывает окислительное повреждение липидов, белков и ДНК в клетках, а также множество обратимых и необратимых повреждений при РАС, которые в основном включают различные посттрансляционные модификации белков, таких как образование 3-нитротирозина (3NT) и белковых карбонилов, аномальный метаболизм, такой как перекисное окисление липидов, и накопление токсичных веществ, таких как АФК. 

Многие маркеры окислительного стресса, такие как перекись липидов (LOOH) , малоновый диальдегид (MDA), маркер окислительного повреждения ДНК 8-гидрокси-2′-дезоксигуанозин (8-OH-dG), карбонил белка и 3-нитротирозин (3-НТ) повышены у детей с РАС. 
Окислительный стресс при расстройствах аутистического спектра 1

Было обнаружено, что повышенные маркеры окислительного стресса коррелируют с тяжестью РАС (4).

Кроме того, несколько исследований показали, что окислительный стресс вызывает воспалительную реакцию как восходящий компонент сигнального каскада ( 5 , ). 

Было доказано, что у пациентов с РАС наблюдаются системные иммунологические нарушения, а также воспалительные реакции ( 7 , 8 ). 

Окислительный стресс часто обнаруживается вместе с воспалением в мозге людей с РАС, и некоторые исследования продемонстрировали связь между ними в определенных областях мозга (9, 10 ). Несмотря на то, что трудно понять, является ли связь уникальной для определенных областей мозга или нет из-за ограничений образца ткани головного мозга, это позволило больше узнать о роли окислительного стресса в этиологии РАС. 

Другие исследования клеток периферической крови обнаружили признаки воспаления и окислительного стресса в различных типах клеток, таких как:

  • Т-клетки ( 1112 ),
  • В-клетки ( 13 ),
  • моноциты ( 14 ),
  • нейтрофилы ( 15 ),
  • лимфоциты ( 16 ). 

В этих исследованиях также использовались индукционные эксперименты in vitro, чтобы продемонстрировать связь между воспалением и окислительным стрессом в периферических клетках.

Можно сделать вывод, что окислительный стресс участвует в патогенезе РАС. 

Окислительный стресс при расстройствах аутистического спектра 2

В результате взаимодействия генетических факторов и факторов окружающей среды у людей с РАС наблюдается чрезмерное производство активных форм кислорода (АФК), снижение антиоксидантной способности и митохондриальная дисфункция ( 17 ). 

Все эти физиологические аномалии вызывают окислительный стресс (  17 , 1819 ). В свою очередь окислительный стресс вызвает эпигенетическую дисрегуляцию ( 20 ), нарушение развития нервной системы ( 21 ), нейровоспаление ( 22 ), повреждение головного мозга ( 20 , 22 , 23 ) и нейродисфункцию ( 20 , 22 , 23 ), что в конечном итоге приводит к РАC.

Механизмы окислительного стресса в патогенезе РАС.

Механизмы окислительного стресса в патогенезе РАС.

Лечение РАС и окислительный стресс

Окислительный стресс при расстройствах аутистического спектра 3

Несмотря на то, что РАС является гетерогенным, повышенный окислительный стресс является общей чертой людей с РАС. 

Лечение окислительного стресса является одним из наиболее эффективных методов улучшения патогенетического статуса пациентов с РАС. Поэтому в экспериментах на животных моделях по лечению РАС использовались различные антиоксиданты, такие как:

  • миноциклин и доксициклин ( 34 ),
  • добавки селена ( 35 ),
  • докозагексаеновая кислота (ДГК) ( 36 ),
  • куркумин ( 38 ),
  • агматин ( 39 ),
  • сулиндак ( 40 ) и т. д. 

Все перечисленные выше антиоксиданты показали положительный терапевтический эффект.

Антиоксидантная терапия при РАС имеет и несколько клинических испытаний. Сульфорафан41 ), ресвератрол ( 42 ), коэнзим Q10 ( 43 ), NAC ( 44 ), омега-3 жирные кислоты ( 45 ), арахидоновая кислота и ДГК ( 46 ) — это антиоксидантные добавки, которые использовались для лечения РАС. Все эти антиоксиданты, за исключением ресвератрола, полезны. Хотя ресвератрол приносит пользу в лечении модели РАС на животных, его клиническое исследование все еще находится в зачаточном состоянии. В настоящее время было проведено только одно клиническое исследование с отрицательным результатом. 

Интересно, что систематический обзор методов лечения, основанных на антиоксидантах, показал, что NAC в настоящее время является наиболее эффективной антиоксидантной терапией РАС ( 47 ). 

Кроме того, было продемонстрировано, что добавление питательных микроэлементов (Метил В-12) для окислительно-восстановительного метаболизма полезно для некоторых детей с аутизмом ( 48 ). 

С другой стороны, лечение пациентов с РАС богатой антиоксидантами пищей также является жизнеспособным вариантом. В нескольких исследованиях оценивалась эффективность продуктов, богатых антиоксидантами, включая брокколи ( 49 ), верблюжье молоко ( 50 ) и темный шоколад при РАС ( 51 ).

В целом результаты этих исследований положительные. Но, как и ожидалось, некоторые группы лечения в этих клинических исследованиях показали сильные индивидуальные различия, отражающие неоднородность РАС. 

Некоторые из упомянутых выше антиоксидантов, такие как сульфорафан, ресвератрол, нарингенин, куркумин и агматин, работают как антиоксиданты, так и активаторы Nrf2 ( 52 ). Nrf2 является фактором транскрипции, участвующим в иммунологической дисрегуляции/воспалении, окислительном стрессе и митохондриальной дисфункции, и регулирует экспрессию более 1000 генов в клетке в нормальных и стрессовых условиях.

Кроме того, путь Nrf2/ARE взаимодействует с путем NF-κB, который принимает участие в регуляции воспаления, так как участвует в высвобождении провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-6, IL-12 и TNF-α ( 53 ). Несколько исследований также показали, что Nrf2 может напрямую регулировать доступность митохондриальных респираторных субстратов, что приводит к митохондриальной деполяризации, снижению уровня АТФ и нарушению дыхательной функции. Вышеупомянутые негативные явления можно обратить вспять, активировав путь Nrf2 ( 54 , 55 ).

Более того, при индуцировании липополисахаридом (LPS) у мышей с дефицитом Nrf2 наблюдается более выраженное высвобождение активных форм кислорода (АФК), активация микроглии и нейровоспалительная реакция, чем у нормальных мышей ( 56 ). 

Важно отметить, что активные формы кислорода (АФК) — это общий термин, а не конкретная молекула. Как упоминалось выше, химическая реактивность различных молекул АФК широко варьируется. Существует много типов антиоксидантов, и их конкретные антиоксидантные функции также различны. Конкретный антиоксидант может справиться только с одним типом АФК, но не с другим ( 57 , 58 , 59 ). 

Некоторые исследования мышей BTBR (модель РАС) показали, что система Nrf2 играет важную роль в регуляции нейровоспаления и окислительного стресса в головном мозге ( 60 , 61 ). Исследование моноцитов людей с РАС показало положительный результат за счет регуляции системы Nrf2 в модели воспаления, индуцированного липополисахаридом in vitro ( 62 ), и во многих других исследованиях сообщалось об аномалиях системы Nrf2 у людей с РАС ( 63 , 64 ). 

Таким образом, система Nrf2 является одним из важных направлений антиоксидантной терапии.

Причины окислительного стресса у пациентов с РАС могут различаться из-за генетических различий и разнообразия антиоксидантной защиты от окислительного стресса. 

В многочисленных исследованиях было продемонстрировано, что антиоксиданты улучшают поведение людей с РАС, но эти эффекты, как правило, носят временный характер, и лишь несколько исследований показали долгосрочное изменение поведения у людей с РАС (65). 


Front. Psychiatry, 01 March 2022 | https://doi.org/10.3389/fpsyt.2022.813304

close

Подпишись на еженедельные новости

Редакция Proautism.info
Редакция Proautism.infohttp://proautism.info/
При полном или частичном копировании материала поставьте пожалуйста активную ссылку на наш сайт: https://proautism.info/ , ведь это труд целой команды PROАУТИЗМ >>

ПОСЛЕДНИЕ НОВОСТИ

Топ 5 статей раздела

Читай первым новости в Telegram