Текущие оценки распространенности РАС — каждый 44 ребенок, рожденный в США, и недавние клинические неудачи, подчеркивают срочную необходимость расширения усилий по разработке лекарств.
Поэтому решено было провести первое интервенционное исследование фазы 1b/2a, связывающее фенольные метаболиты в кишечнике с клиническими признаками РАС в трех центрах Новой Зеландии и Австралии с первичными конечными точками безопасности и переносимости, определяемыми зарегистрированными и наблюдаемыми побочными эффектами. Вторичной конечной точкой было целевое взаимодействие, которое оценивали путем измерения метаболитов микробного происхождения в плазме и моче. Поведенческие конечные точки были исследовательскими.
При скрининге диагноз РАС был подтвержден с использованием: теста ADOS-2, а наличие желудочно-кишечных симптомов подтверждалось с помощью индекса тяжести желудочно-кишечного тракта (6-GSI) и 14-дневного дневника стула.
В исследовании принимало участие 27 подростков с РАС.
Участникам исследования было предложено принимать 3 раза в день пероральный препарат AB-2004, увеличивая дозировку через каждые две недели. Прием препарата длился 8-й недель.
Лечебная доза AB-2004
Для лиц с массой тела 50–59 кг три суточные дозы каждого из:
- Период 1: 0,75 г, дни 1–14 (2 недели)
- Период 2: 1,0 г, дни 15–28 (2 недели)
- Период 3: 1,75 г, дни 29–56 (4 недели)
Для лиц с массой тела ≥60 кг три суточные дозы составляли:
- Период 1: 0,75 г, дни 1–14 (2 недели)
- Период 2: 1,5 г, дни 15–28 (2 недели)
- Период 3: 2 г, дни 29–56 (4 недели)
Для лиц с массой тела 40–49 кг по три суточные дозы каждого из:
- Период 1: 0,5 г, дни 1–14 (2 недели)
- Период 2: 0,75 г, дни 15–28 (2 недели)
- Период 3: 1,5 г, дни 29–56 (4 недели)
Для лиц с массой тела 30–39 кг по три суточные дозы каждого из:
- Период 1: 0,5 г, дни 1–14 (2 недели)
- Период 2: 0,75 г, дни 15–28 (2 недели)
- Период 3: 1,0 г, дни 29–56 (4 недели)
После окончания лечения были собраны образцы мочи, крови и стула, а также проведена поведенческая оценка.
Ранее исследователи уже выявили несколько кишечных микробных метаболитов, которые коррелировали с РАС-подобными симптомами у мышей, и введение одного из этих метаболитов, (4EPS), индуцировало тревожно-подобный фенотип. Также было известно, что в фекалиях и плазме людей с РАС по сравнению с контрольными популяциями, регуляция и несколько структурно родственных молекул была нарушена.
AB-2004, известный как AST-120 (KREMEZIN®, производитель — Mitsubishi Tanabe Pharma, Япония), представляет собой сферический углеродный адсорбент, обладающий сродством к уремическим токсинам, включая такие токсины кишечного бактериального происхождения, как простые фенолы, 4-этилфенилсульфат, p-крезолсульфат (pCS) и п-крезолглюкуронид (pCG), а также производное индола 3-индоксилсульфат (3IS) и гиппуровую кислоту.
При пероральном приеме он связывает и изолирует родственные ароматические метаболиты по мере прохождения через желудочно-кишечный тракт, не всасываясь, и выводится из организма, эффективно снижая системное воздействие метаболитов.
Наши исследования также предполагают целевое воздействие AB-2004, о чем свидетельствует снижение уровня кишечных микробных метаболитов в плазме и моче после 8 недель лечения и общее восстановление до начального уровня после 4 недель вымывания препарата. Кроме того, прием AB-2004 уменьшил желудочно-кишечные симптомы у участников; однако неясно, связаны ли проблемы с кишечником с другими конечными точками.
Хотя это исследование было основано на безопасности и переносимости, было неожиданно обнаружено улучшение показателей поведения, связанного с РАС, а именно тревожность и раздражительность.
Снижение тревожности сохранялось после отмены препарата, тогда как уровни раздражительности в значительной степени вернулись к началу.
Основываясь на данных завершенного открытого исследования, AB-2004 безопасен и хорошо переносится подростками с РАС без серьезных побочных эффектов, связанных с препаратом.
Stewart Campbell, A., Needham, B.D., Meyer, C.R. et al. Safety and target engagement of an oral small-molecule sequestrant in adolescents with autism spectrum disorder: an open-label phase 1b/2a trial. Nat Med (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01683-9
