Расстройство аутистического спектра (РАС) в настоящее время диагностируется на основе поведенческих критериев, поскольку его основные механизмы плохо изучены [5–7]. Методы диагностики, такие как тесты, используемые при РАС, в некоторой степени субъективны, особенно трудно оценить детей младшего возраста.
Ранняя диагностика имеет решающее значение, поскольку программы интенсивной поведенческой терапии не только эффективны в снижении неадаптивного поведения у многих детей с РАС [8], но и чем раньше начинается вмешательство, тем больше польза [9,10]. Биологический маркер, который может предсказать риск развития РАС и помочь в ранней диагностике, или даже идентифицировать потенциальные терапевтические цели имеет большое клиническое значение [10–12].
Основываясь на текущем понимании этиологии РАС, были исследованы многие кандидаты в биомаркеры крови:[13] нейротрансмиттеры [14], цитокины [15], маркеры [10,16], маркеры окислительного стресса. нарушение метилирования [17,18].
Также сообщалось о нарушениях иммунной системы при РАС [28]. Аномалии концентраций антител в сыворотке и ответа Т-клеток хорошо описаны [29–31]. При РАС постоянно выявлялись измененные профили цитокинов [32–34], снижение уровня иммуноглобулинов, особенно IgG [35], измененный клеточный иммунитет [36], и нейровоспаление [37] Кроме того, аутоиммунитет вовлечен в развитие РАС, и в нескольких исследованиях сообщается о циркуляции аутоантител к нейральным антигенам [38,39]. Совсем недавно исследования биомаркеров РАС выявили значительное нарушение регуляции генов, участвующих в иммунной функции и воспалении [40,41].
Поэтому целью настоящего исследования было определить профиль биомаркеров в крови для РАС из более чем 1200 белков. В исследование были включены 154 мальчика. Группа РАС состояла из 76 детей, средний возраст которых составил пять с половиной лет. Группа нормотипичных детей состояла из 78 человек со средним возрастом 5,7 лет.
В группе с РАС все испытуемые были оценены клиническим психологом, с использованием тестов ADOS, а также пересмотренного опроса по диагностике аутизма ADI-R. Клинический диагноз был поставлен на основании этих данных и общей клинической картины с использованием критериев DSM-5 [25,26]
В группе нормотипичных детей, все прошли скрининг развития с использованием Системы оценки адаптивного поведения – второе издание ABAS-II, чтобы исключить проблемы развития. Из этой группы были исключены дети, если у них были родственники первой или второй степени родства с диагнозом РАС.
Всего было исследовано 1125 белков с использованием платформы SomaLogic SOMAScan TM. Для поиска панели белков с высоким прогнозом для РАС были объединены три вычислительных метода на основе комбинации методов машинного обучения.
Девять найденных белков позволили точно идентифицировать РАС у мальчиков. Пять основных белков, которые присутствовали во всех трех анализах: митоген-активированная протеинкиназа 14 (MAPK14), иммуноглобулин D (IgD), (можно сдать анализ почти в любой лаборатории России) дерматопонтин (DERM), рецептор 2 эфрина типа B (EPHB2) рецептор растворимого активатора плазминогена урокиназного типа (suPAR).
Четыре дополнительных белка, увеличивающих процент прогноза: рецепторный тирозинкиназоподобный орфанский рецептор 1 [ROR1], рецептор тромбоцитов Gl24 [GI24], эукариотический фактор инициации трансляции 4H [elF-4H], арилсульфатаза B [ARSB]
Вместе, 9 белков дали результат в 86% (чувствительность 83%; специфичность 84%).
Из 5 основных белков в панели, иммуноглобулин D (IgD) показал наибольшую разницу между образцами РАС и нормотипичной группой. Уровень IgD был на 58% ниже в сыворотке РАС по сравнению с сывороткой TD. Хотя имеется мало информации о роли иммуноглобулина D при РАС, но обычно дефицит иммуноглобулина D приводит к изменению нормального иммунного ответа.
Второй основной белок – растворимый рецептор активатора плазминогена урокиназы (suPAR), оказался на 16,4% выше в сыворотке детей с РАС по сравнению с сывороткой нормотипичных детей. SuPAR, растворимая форма uPAR, которая экспрессируется на нейтрофилах, активированных Т-клетках и макрофагах [43], высвобождается во время воспаления или активации иммунной системы. Также suPAR является биомаркером воспаления у пациентов в критическом состоянии [44]. Повышенный уровень suPAR влияет на процессы клеточной адгезии, миграцию нейронов и пролиферацию в развивающемся головном мозге, способствуя развитию РАС [46,47]. Уровни suPAR положительно коррелируют с тяжестью РАС [48].
Третий основной белок, митоген-активированная протеинкиназа 14 (MAPK14), был значительно ниже в сыворотке детей с РАС. MAPK14 активируется в ответ на стресс и воспаление [49]. Путь MAPK важен для нервного развития, обучения и памяти при синдромных состояниях, связанных с РАС, таких как туберозный склероз и расстройство Смита-Лемли-Опица [51].
Хотя роль IgD, suPAR и MAPK14 в РАС недостаточно изучена, изменения в иммунном ответе и / или воспалительных путях были найдены и доказаны во многих исследованиях детей с РАС и все еще остаются объектом интереса.
Еще один основной белок, EPHB2, связан с активностью рецептора NMDA. Интересно, что несколько линий доказательств предполагают дисбаланс между возбуждающей (опосредованной ) и тормозной (опосредованной ) нейротрансмиссией, что может быть общим патофизиологическим механизмом и целью лечения РАС [52–55].
Вывод. Этот новый набор белков может стать эффективным биомаркером анализа крови для раннего выявления РАС у детей, особенно потому, что поведенческие оценки и оценки развития нелегко проводить у очень маленьких детей.
Полный текст: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0246581
