Деградация и регенерация миелиновых оболочек характерны для неврологических расстройств, таких как рассеянный склероз. Холестерин — незаменимый компонент миелиновых оболочек. Следовательно, холестерин для регенерированных миелиновых оболочек должен либо повторно использоваться из поврежденного , либо снова производиться на месте.
В недавнем исследовании ученые из Института экспериментальной медицины Макса Планка в Геттингене под руководством Гезине Сахер обнаружили, что в случае хронического повреждения, в отличие от острого, холестерин практически не утилизируется. Вместо этого новое производство холестерина определяет эффективность восстановления. Неожиданно оказалось, что не только сами миелин-образующие клетки, но и нейроны вносят важный вклад в регенерацию. Синтез холестерина в нейронах обеспечивает пополнение новых миелин-образующих клеток.
Когда поражения развиваются при миелиновых заболеваниях, таких как рассеянный склероз, холестерин и богатый липидами изолирующий слой вокруг нервных волокон теряется. Чтобы предотвратить необратимое повреждение, немиелинизированные нервные волокна должны быть снова защищены как можно быстрее с помощью вновь регенерированного . В острой фазе заболевания дефектный миелин присутствует в большом количестве. Холестерин поглощается фагоцитами из дефектного миелина, повторно обрабатывается и становится доступным для миелин-образующих клеток. У молодых пациентов этот процесс восстановления часто протекает быстро и плавно.
Но чем дольше длится беспорядок, тем менее эффективным становится этот критический процесс. Фагоциты мозга могут превращаться в пенистые клетки, которые больше не участвуют в переработке холестерина. В результате хронической и повторяющейся деградации миелиновых оболочек нервные волокна навсегда остаются немиелинизированными. Таким образом, при хронических поражениях дегенерированный миелин и холестерин встречаются редко.
«Мы подозревали, что в условиях хронических поражений с низким содержанием холестерина начинается производство этого важного липида — холестерина», — объясняет ведущий исследователь Гезине Сахер из Института экспериментальной медицины Макса Планка в Геттингене.
Сахер и ее рабочая группа исследовали роль холестерина и других липидов в нервной системе как при физиологических, так и при патологических состояниях. Вместе с международной командой исследователей они изучали, какие процессы в организме способствуют восстановлению после хронической миелиновой болезни.
В своем исследовании они изучили нервные клетки (нейроны) на фармакологических и генетических моделях мышей с дефектами миелина. Нейроны обычно покрывают большую часть своей потребности в холестерине за счет поглощения липопротеинов, богатых липидами, с незначительным синтезом. При острых поражениях производство холестерина в нервных клетках еще больше снижается. «Тот факт, что нейроны из моделей хронического заболевания увеличивают выработку холестерина, был совершенно неожиданным», — сообщает Стефан Бергхофф, бывший сотрудник Gesine Saher и первый автор исследования.
Чтобы подтвердить это наблюдение, исследователи генетически инактивировали синтез холестерина в нейронах и в миелин-образующих клетках (олигодендроцитах) мышей. У нейрональных и олигодендроглиальных мутантов регенерация миелиновых оболочек сильно снижена при хронических поражениях. Однако, в отличие от глиальных мутантов, нейрональный холестерин также усиливал пролиферацию клеток-предшественников олигодендроцитов. Лечение диетой, обогащенной холестерином, также оказало положительный эффект на эти клетки-предшественники. «Мы предполагаем, что нейроны обеспечивают дополнительное производство холестерина», — говорит Бергхофф. «Это приносит пользу всем другим клеткам хронических поражений, которые значительно снизили собственное производство холестерина».
Вывод, к которому пришли авторы исследования:
- Нейроны увеличивают синтез холестерина при хронической миелиновой болезни и рассеянном склерозе,
- Ремиелинизации способствует синтез нейронального и олигодендроглиального холестерина,
- Холестерин нейронов увеличивает пролиферацию клеток-предшественников олигодендроцитов.
Холестерин, полученный из астроцитов, поддерживает клетки мозга в физиологических условиях. Однако при демиелинизирующих поражениях астроциты подавляют синтез холестерина, и холестерин, необходимый для ремиелинизации, должен происходить из других клеточных источников. Восстановление после острой и хронической демиелинизации включает различные процессы. В частности, при хронической миелиновой болезни, когда рециркуляция липидов часто нарушается, de novo синтез холестерина в нейронах имеет решающее значение для регенерации. Путем профилирования экспрессии генов, экспериментов по генетической потере функции и комплексного фенотипирования были предоставлены доказательства того, что нейроны увеличивают синтез холестерина в моделях хронической болезни миелина и у пациентов с рассеянным склерозом (РС). В моделях на мышах нейрональный холестерин способствует ремиелинизации, в частности, за счет запуска пролиферации клеток-предшественников олигодендроцитов. Наши данные способствуют пониманию прогрессирования заболевания и имеют значение для терапевтических стратегий у пациентов с рассеянным склерозом.
Stefan A. Berghoff et al, Neuronal cholesterol synthesis is essential for repair of chronically demyelinated lesions in mice, Cell Reports (2021). DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109889
