Исследователи из биоцентра Базельского университета продемонстрировали, как мутации в конкретном гене связаны с социальными трудностями, связанными с расстройством аутистического спектра (РАС). Их исследования на мышах доказали, что отсутствие функционального гена нейролигина-3 (NLGN3) снижает эффект , нейропептидного гормона, который участвует в регуляции социального поведения у млекопитающих. Опубликованы полученные результаты в журнале «Nature» 07.08.2020. Ученые также протестировали подход к лечению, который, по их мнению, может нормализовать социальное поведение при аутизме, и который дал положительные первоначальные результаты на животных моделях.
Ранее уже было предположение, что сигналы, опосредованные , могут быть одной из причин аутизма. Однако, как отметил руководитель исследования, доктор наук — Питер Шайффеле, — «Мы были очень удивлены, обнаружив, что мутации в нейролигине-3 нарушают пути передачи сигналов окситоцина. Нам удалось собрать сразу две части пазла о механизмах, лежащих в основе аутизма».
Есть множество генетических факторов, вовлеченных в развитие аутизма, но механизмы, с помощью которых это разнообразие генетических изменений связано с симптомами, все еще неизвестны. Это делает разработку методов лечения особенно сложной. Как отметили авторы, «… более ста генетических мутаций создают высокий риск аутизма, при этом каждая отдельная мутация составляет лишь небольшую часть случаев».
Недавние исследования были сосредоточены на нейропептидах окситоцине и вазопрессине, которые регулируют аспекты социального поведения у млекопитающих. «Окситоцин и вазопрессин — это два эволюционно консервативных нейропептида с важными функциями в контроле социального поведения, в частности парных связей и социального взаимодействия», — говорит команда исследователей. У людей генетическая изменчивость гена рецептора окситоцина (OXTR) связана с индивидуальными различиями в социальном поведении. А у мышей мутации в генах, кодирующих окситоцин или его рецептор, приводят к потере социального взаимодействия и передачи сигналов социального вознаграждения.
«Следовательно, модуляторы сигналов и биомаркеры системы окситоцина или вазопрессина изучаются для условий с измененными социальными взаимодействиями, таких как расстройства аутистического спектра», — отметила команда исследователей.
Один из генов, связанных с риском аутизма, кодирует молекулу синаптической адгезии нейролигин-3. «Nlgn3 кодирует молекулу синаптической адгезии, а мутантные мыши по Nlgn3 демонстрируют ряд поведенческих изменений, включая двигательные стереотипы, изменения в предпочтениях социальной новизны, социальное вознаграждение и ответы на тесты социальной новизны», — объяснили Шейффеле и его коллеги.
Они приступили к исследованию реакции окситоцина у мышей без функционального гена Nlgn3.
Их результаты выявили неожиданную связь между геном нейролигин-3 и сигнальным путем окситоцина. Их эксперименты впервые продемонстрировали на мышах, что связанная с аутизмом мутация в гене нейролигин-3 нарушает сигнальный путь окситоцина в нейронах системы вознаграждения мозга и, как следствие, снижает социальное взаимодействие между животными.
Неожиданно было обнаружено, что потеря нейролигина-3 влияет на баланс синтеза белка в этих нейронах и, таким образом, нарушает ответы нейронов на окситоцин.
«Мы сообщаем, что связанная с аутизмом мутация в молекуле синаптической адгезии Nlgn3 приводит к нарушению передачи сигналов окситоцина в дофаминергических нейронах и к изменению поведенческих реакций на тесты социальной новизны у мышей», — сообщили исследователи.
Их эксперименты также продемонстрировали, что изменения в системе окситоцина у мышей с нокаутом нейролигина-3 можно восстановить путем лечения с использованием фармакологического ингибитора синтеза белка, который нормализует социальное поведение животных. Команда пояснила, что соединение является одним из серии высокоспецифичных ингибиторов MAP-киназы-взаимодействующей киназы (MNK), изначально разработанных для онкологического применения.
«Лечение мышей с Nlgn3-нокаутом новым, высокоспецифическим, проникающим в мозг ингибитором киназ, взаимодействующих с MAP-киназой [MNKs], сбрасывает трансляцию мРНК и восстанавливает передачу сигналов окситоцина и реакции социальной новизны», — пишут ученые. «Это фармакологически восстановленное поведение социального взаимодействия зависело от функции рецептора окситоцина».
Важно отметить, что тот же самый ингибитор киназ также улучшил поведенческие симптомы во второй модели аутизма на грызунах, что указывает на то, что его можно было бы более широко применять при лечении расстройств аутистического спектра.
«Обычное нарушение трансляционного аппарата и фенотипического спасения в двух очень разных генетических моделях указывает на то, что генетическая гетерогенность РАС может быть сведена к меньшему количеству основных клеточных процессов», — заявили ученые. «Это повышает вероятность того, что фармакологические вмешательства, направленные на такие основные процессы, могут принести пользу более широким подгруппам групп пациентов».
Недавно обнаруженная конвергенция между тремя важными элементами — генетическим фактором, изменениями в синтезе нейронных белков и регуляцией социального поведения системой окситоцина — проливает свет на то, как могут быть связаны многочисленные факторы, влияющие на аутизм.
Кроме того, результаты открывают новые подходы к лечению определенных аспектов социального поведения при аутизме.
«Эта работа раскрывает неожиданную конвергенцию между генетическим фактором риска аутизма Nlgn3, трансляционной регуляцией, окситоцинергической передачей сигналов и реакциями социальной новизны», — заключила команда. «Мы предполагаем, что фармакологическое ингибирование MNK может обеспечить новую терапевтическую стратегию для состояний нервного развития с измененным гомеостазом трансляции».
Источник: Hörnberg, H., Pérez-Garci, E., Schreiner, D. et al. Rescue of oxytocin response and social behaviour in a mouse model of autism. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2563-7
