Было проведено много исследований, которые показали множественную недостаточность нейромедиаторов при РАС. К ним относятся моноамины (дофамин, норадреналин, ),17 — 19 аминокислоты (, ()),58 , 59 и холинергические ( ) .58
Этиология этих нарушений не всегда известна, но исследования с использованием животных моделей РАС указывают на генетические мутации, которые нарушают нейротранcмиссию 60 , 61 а также указывают на нарушения обмена веществ, например, недостатки в кофакторах, важных для производства нейромедиаторных моноаминов, таких как 16 , 62 и тетрагидробиоптерин. 17 — 19 Нарушения окислительно-восстановительного метаболизма, обнаруженного в головном мозге детей с РАС 63 , 64, также могут нарушать метаболизм .13, 65
Кроме того, специфические метаболические нарушения, связанные с РАС, могут напрямую нарушать функцию нейромедиаторов. Например, дефицит янтарной полуальдегиддегидрогеназы напрямую влияет на ГАМК,49 а митохондриальные нарушения могут влиять на нейротрансмиссию как ГАМК, так и .14
Одним из нейромедиаторов, роль которого в развитии РАС становится все более очевидной, является , особенно в связи с его ролью в социальных нарушениях.66
Кроме того, аутоантитела, которые обнаруживаются у детей с РАС, также могут нарушать функцию нейротрансмиссии.
Препараты для лечения нарушения нейромедиаторов при расстройстве аутистического спектра
Многие лекарства, используемые для манипулирования нейротрансмиссией дофамина и норадреналина, используются в лечении дефицита внимания и гиперактивности при расстройстве аутистического спектра (РАС). Недавний систематический обзор этих методов лечения для РАС еще сильнее подчеркивает сложный характер лечения из-за разнообразного происхождения и связанных с ними побочных эффектов. 200 Например, несмотря на исследования, показывающие положительное влияние метилфенидата на гиперактивность, побочные эффекты более распространены у людей с РАС, что приводит к ограничению дозы, которую можно использовать. 111 , 200 , 201 Атомоксетин помогает при гиперактивности и дефиците внимания, но не при симптомах социального взаимодействия, что было доказано в двух рандомизированных плацебо-контролируемых 202 —205 и открытых исследованиях. 206 , 207
Атипичные нейролептики очень эффективны при поведенческих симптомах, связанных с РАС, особенно раздражительности, и гиперактивности. 208 Однако они оказывают значительное пагубное воздействие на метаболизм липидов, холестерина и глюкозы, а также набор веса, которые быстро развиваются (в течение 12 недель) 209 , 210 и повышают риск развития диабета 2 типа 211 и позднюю дискинезию 212
В течение нескольких десятилетий изучалась эффективность селективных ингибиторов обратного захвата , но недавний Кокрановский обзор не обнаружил доказательств эффективности этих препаратов при РАС. 213
Учитывая доказательства аномального тормозно-возбуждающего баланса в головном мозге людей с РАС, были исследованы несколько лекарств, нацеленных на ГАМК и глутаматную нейротрансмиссию, многие из которых основаны на модели РАС у мышей Fragile X (ломкой Х-хромосомы). 61 , 214
Арбаклофен, агонист ГАМК, продемонстрировал многообещающие результаты в открытом испытании, 215 но не показал эффективности в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. 61
, антагонист импортера хлоридов, который модулирует нейротрансмиссию ГАМК, продемонстрировал многообещающие результаты в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. 216
Также в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании карнозин, модулятор нейротрансмиссии ГАМК и антиоксидант, улучшил основные симптомы РАС и речь. 217
Акампросат, модулятор , продемонстрировал некоторые положительные результаты в небольших открытых 218 и одинарных слепых исследованиях 219.
Положительные результаты в большой открытых и контролируемых исследованиях были зарегистрированы для препарата мемантин. Мемантин является антагонистом рецепторов NMDA и регулирует активность глутамата — нейромедиатора, участвующего в памяти и обучении. Обычно присоединяется к рецепторам NMDA, позволяя кальцию беспрепятственно проникать в клетки. Мемантин предотвращает это, частично блокируя рецепторы NMDA. Мемантин был связан с улучшением речи, социальной функцией и поведением. 58 В моделях на животных также было доказано, что мемантин снижает нейровоспаление ( 52 ).
Амантадин, как было доказано в открытых исследованиях и двойных слепых плацебо контролируемых исследованиях, улучшает речь, снижает гиперактивность и раздражительность у некоторых детей с РАС. 220 — 222В
В двойных плацебо-контролируемых исследованиях было доказано, что (), который является предшественником и снижает уровень глутамата в головном мозге, эффективен для снижения раздражительности и улучшения социального функционирования при РАС. 65 , 223 , 224
Таким образом, несколько препаратов было исследовано для коррекции нейротрансмиссии ГАМК и глутамата, но на сегодняшний день только мемантин, амантадин и ацетилцистеин прошел несколько клинических испытаний. Другие агенты являются многообещающими, но для подтверждения их эффективности были бы полезны более крупные контролируемые клинические испытания.
При РАС были исследованы также несколько препаратов, которые модулируют ацетилхолин, включая такрин, донепезил, ривастигмин и галантамин. 58 Из них только галантамин продемонстрировал устойчивые положительные результаты в контролируемых исследованиях, в которых сообщалось об улучшении как речи, так и социального функционирования.
Одна из областей, вызывающих растущий интерес, — это лечение назальным спреем с .66 Несмотря на то, что некоторые исследования показали обнадеживающие результаты, другие исследования не смогли продемонстрировать хорошие результаты.225 Кроме того, неизвестен механизм действия и долгосрочный эффект окситоцина. 66
В конце, следует отметить, что дефицит нейромедиаторов, вторичен по отношению к метаболическим нарушениям, таким как дефицит тетрагидробиоптерина и/или фолиевой кислоты, и его следует корректировать путем устранения конкретного индивидуального метаболического нарушения.
Авторы: Richard E. Frye и Daniel A. Rossignol
