Эпилепсия и расстройства аутистического спектра (РАС), демонстрируют значительную степень коморбидности и могут иметь общие патологические механизмы. Аномалии развития в формировании тормозных цепей были предложены в качестве механизмов-кандидатов, связывающих эпилепсию и РАС.
Приводит ли аутизм к увеличению числа случаев эпилепсии? Или эпилепсия изменяет мозговую систему, что приводит к аутизму? Эти вопросы не давали ученым покоя и были рассмотрены в работе, опубликованной в журнале «Трансляционная психиатрия», автором которой является Виджи Сантакумар, доцент кафедры молекулярной, клеточной и системной биологии Калифорнийского университета в Риверсайде, в сотрудничестве с Трейси Тран из Университета Рутгерса.
«Одна из гипотез состоит в том, что во время развития мозга тормозящие нейроны, которые регулируют ритмы мозга, развиваются неправильным образом», — сказала Сантакумар. «Если это так, то неправильная работа мозгового контура, может привести как к аутизму, так и к эпилепсии».
Сантакумар и ее команда сосредоточились на ингибирующих (тормозных) нейронах у мышей. Она пояснила, что в отличие от возбуждающих нейронов, которые приводят к прямому распространению информации, ингибирующие нейроны работают как тормоз, подавляя и корректируя активность нижележащих нейронов.
Исследователи создали мышей с глобальной мутацией гена нейропилина-2 (NRP2), во всех клетках, которая не позволяла тормозящим нейронам перемещаться в их нормальное положение в зрелых цепях мозга. Исследователи знали, что этот ген уже был ранее связан с аутизмом.
Ученые продемонстрировали, что нейропилин-2:
- Необходим для соответствующего созревания синаптического торможения и регулировки плотность множественных типов интернейронов гиппокампа;
- В значительной степени снижает количество клеток соматостатина + во всех субрегионах пирамидальных нейронов и зубчатой извилине гиппокампа.
- Приводит к уменьшению количества нейронов, экспрессирующих парвальбумин (PV), в области пирамидальных нейронов CA1 гиппокампа.
- Приводит к уменьшению количества нейронов, экспрессирующих нейропептид Y (NPY), в области пирамидальных нейронов CA1 гиппокампа.
Они также показали, что как гетерозиготные, так и гомозиготные мутанты Nrp2 обладают пониженной внутренней возбудимостью пирамидальных нейронов CA1, что может указывать на врожденный компенсаторный механизм сдерживания чрезмерного возбуждения в присутствии пониженного синаптического торможения и количества интернейронов.
Ученые определили, что потеря различных классов интернейронов, которые поддерживают ингибирование в нескольких дендритных зонах, была связана с повышением восприимчивости к судорогам, вызванным каиновой кислотой у мутантных животных по сравнению с контрольными однопометниками.
Затем ученые дали мышам с Nrp2 задачу обратного обучения, которая используется для измерения когнитивной гибкости. Способность к гибкому выбору часто нарушается у людей с РАС, у которых преобладает ограничительное и повторяющееся поведение.
Появляется все больше доказательств того, что неповрежденная функция цепи гиппокампа необходима для адекватно гибкой реакции, а нарушения делают поведение ритуальным и негибким. Интересно, что как Nrp2 +/−, так и Nrp2 -/- показали нарушение когнитивной гибкости, что проиллюстрировано значительно более низкими коэффициентами по сравнению с контрольными животными Nrp2 +/+.
Таким образом, исследование доказывает, что делеция Nrp2, гена с известным полиморфизмом в популяциях пациентов с РАС, способствует значительному снижению количества интернейронов парвальбумина, соматостатина и нейропептида Y + в пирамидальных нейронах CA1 гиппокампа и нарушает синаптическое торможение.
Мы демонстрируем, что эти нарушения торможения на уровне контуров способствуют увеличению эпилептогенности и нарушению когнитивной гибкости, что является признаком расстройств аутистического спектра.
«Наши находки на мышах с глобальной делецией Nrp2 обеспечивают прочную основу для будущих исследований, изучающих, как интернейрон-специфическая и онтогенетическая делеция Nrp2 может влиять на формирование кортикальных и гиппокампальных тормозных цепей и их роль в нервно-психических расстройствах», — сказала Сантакумар.
Результаты текущего исследования открывают двери для будущей работы, чтобы проверить, могут ли мутации, когда они ограничены определенными типами клеток и периодами развития, помочь различить роль тормозящей миграции нейронов и поддержание цепных связей в развитии РАС или эпилепсии.
Carol Eisenberg et al, Reduced hippocampal inhibition and enhanced autism-epilepsy comorbidity in mice lacking neuropilin 2, Translational Psychiatry (2021). DOI: 10.1038/s41398-021-01655-6
