Мутация CUL3 - новое понимание патофизиологических механизмов РАС и шизофрении

Мутация CUL3 — новое понимание патофизиологических механизмов РАС и шизофрении

Исследователи из Школы медицины Университета Западного резерва США установили, что ген, необходимый для очистки ненужных белков, играет важную роль в развитии мозга и способствует развитию расстройства аутистического спектра (РАС) и шизофрении.

РАС — это сложное состояние, которое включает в себя трудности с общением и социальным взаимодействием, навязчивые интересы и повторяющееся поведение. По данным недавнего отчета Центров по борьбе с болезнями США, аутизм диагностируют у 1 из 59 детей в Соединенных Штатах. Шизофрения поражает примерно 1 из 100 человек во всем мире. Однако аутизм и шизофрения остаются одними из самых загадочных расстройств.

Открытие, опубликованное 25 ноября в журнале Neuron , дает важное понимание механизма обоих заболеваний — возможного шага к поиску способов лечения расстройств.

Мутации CUL3, который кодирует Cullin 3 (CUL3), компонент комплекса E3-лигазы, считается фактором риска развития РАС и шизофрении. 

«CUL3 находится в большом количестве в мозге, но о его функции известно мало», — сказал Лин Мэй, профессор неврологических заболеваний им. Аллена С. Холмса и заведующий кафедрой нейронаук Медицинской школы Case Western Reserve University. 

Ген CUL3 содержит инструкции по получению белка под названием куллин-3. Этот белок играет роль в клеточном механизме, который расщепляет нежелательные белки, называемые убиквитин-протеасомной системой.

Куллин-3 является ядром комплекса, известного как E3 убиквитинлигаза. Убиквитинлигаза Е3 функционирует как часть системы убиквитин-протеасома, помечая поврежденные и избыточные белки молекулами, называемыми убиквитином. Убиквитин служит сигналом для специализированных клеточных структур — протеасомы, которые присоединяются (связываются) к меченым белкам и разрушают их. 

Система убиквитин-протеасома действует как система контроля качества клетки, удаляя поврежденные, деформированные и избыточные белки. Эта система также регулирует уровень белков, участвующих в нескольких критических клеточных активностях, таких как время деления и роста клеток.

«В исследовании мы показываем, что CUL3 имеет решающее значение для развития нервной системы, нейротрансмиссии, и баланса возбуждения-торможения (EI). Наше исследование дает новое понимание патофизиологических механизмов РАС и шизофрении.

Мэй и его команда изучали, как мутация CUL3 влияет на мозг на мышиной модели. Исследователи смогли продемонстрировать, что изменение гена в мышиной модели может вызвать аналогичные социальные проблемы, которые возникают у людей с РАС и шизофренией.

По словам Мэй, нормальные мыши проводят больше времени с другими мышами, чем с неодушевленным предметом. Но CUL3-мутантные мыши не могли различить мышь и неодушевленный объект, показывая проблему с социальными предпочтениями.

В другом тесте нормальные мыши проводят больше времени со знакомой мышью, чем с незнакомой. Но мыши-мутанты CUL3 не могли вспомнить, что видели знакомую мышь, что наводило на мысль о социальной памяти. Кроме того, CUL3-мутантные мыши были более обеспокоены, чем нормальные мыши.

Вывод

  • У мышей-мутантов Cul3 наблюдается социальный поведенческий дефицит и тревожное, полевое поведение, как при РАС,  с повышенной глутаматергической передачей и возбудимостью нейронов. 
  • Дефицит CUL3 нарушает нейротрансмиссию, возбудимость и баланс EI
  • Трансляция белка и оборот синаптических пузырьков увеличиваются у мышей-мутантов Cul3
  • Ингибирование трансляции белка улучшает социальное поведение и дефицит нейротрансмиссии.

Источник:  https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019.10.035

Нам очень важно ваше мнение, пожалуйста оцените статью. Надеемся, что она была вам полезна.
1 Звезда2 Звезды3 Звезды4 Звезды5 Звезд (4 оценок, среднее: 4,25 из 5)
Загрузка...

Не забудьте поделиться этой важной информацией с теми, кто может в ней нуждаться!