Опубликованное 21 октября 2019 г в журнале Nature Medicine исследование показало, что ранее неизвестный путь в мозге мышей с дефицитом PTEN искажается, и его восстановление обращает вспять их поведенческие и нейрофизиологические нарушения. Что еще более важно, исследователи разработали новую терапевтическую стратегию для лечения симптомов, связанных с дефицитом PTEN в этой мышиной модели.
«PTEN связан с сигнальным путем mTOR, который включает два отдельных молекулярных комплекса – mTORC1 и mTORC2, каждый из которых регулирует различные клеточные функции», – сказал первый автор Чиен-Джу Чен ( Chien-Ju Chen ), аспирант лаборатории доктора Мауро Коста-Маттиоли ( Dr. Mauro Costa-Mattioli ), профессора кафедры неврологии и Фонда Калленов в Медицинском колледже Бейлора.
Основываясь на экспериментах с препаратом рапамицин, широко распространено мнение, что нарушение регуляции mTORC1 является причиной этого состояния. Однако Коста-Маттиоли и его коллеги подозревали, что это еще не все, поскольку активность mTORC2 также не регулировалась у людей с мутациями в PTEN.
Исследователи работали с моделью этого состояния, при котором мыши были генетически сконструированы так, что им не хватало PTEN, особенно в нейронах, нервных клетках головного мозга. Мыши с дефицитом PTEN имеют макроцефалию, судороги, более короткую продолжительность жизни, изменения в социальном поведении, а также проблемы с памятью, подобные тем, которые наблюдаются у пациентов с расстройствами аутистического спектра .
Исследователи использовали методы молекулярной генетики для независимого подавления mTORC1 и mTORC2 и определили, как индивидуальное молчание этих комплексов повлияло на неврологические изменения. «Результаты оказались довольно удивительными, потому что они шли вразрез с традиционным взглядом», – сказал Коста-Маттиоли, который также является директором Центра исследований памяти и мозга при Медицинском колледже Бейлора.
«Мы обнаружили, что генетическое молчание комплекса mTORC1 у мышей с дефицитом PTEN приводило только к восстановлению размера головного мозга. Это не влияло на выживаемость, поведенческие изменения или даже на количество приступов. Неожиданным было то, что генетическое молчание активности комплекса mTORC2 приводило к длительной продолжительности жизни, подавлению судорог, спасению долговременной памяти и снижению поведения, подобного расстройству аутистического спектра”, – сказал Коста-Маттиоли.
В настоящее время не существует лекарственного средства, которое могло бы специфически ингибировать mTORC2. Думая о возможном будущем клиническом применении этих результатов, исследователи разработали , молекулу, которая подавляет активность mTORC2, предотвращая синтез одного из его определяющих компонентов.
«Удивительно, что когда мы вводили одну инъекцию антисмыслового олигонуклеотида, мы смогли обратить вспять аномальное поведение и уменьшить судороги у мышей с дефицитом Pten», – сказал Чен.
Эти результаты важны, потому что исследовательские усилия были сосредоточены в основном на разработке лекарств для модуляции mTORC1. Коста-Маттиоли и его коллеги обнаружили, что размер мозга и его поведение регулируются различными комплексами mTOR и молекулярными процессами.
Что еще более важно, они обнаружили, что mTORC2 является основным двигателем поведенческих и других неврологических изменений у мышей с дефицитом PTEN, и их результаты предполагают, что модуляция активности mTORC2 является перспективным терапевтическим подходом.
«Для других состояний, таких как спинальная мышечная атрофия, антисмысловые олигонуклеотиды были успешно переведены в клинику. Это открывает возможность того, что эта или лекарственная терапевтическая модуляция активности mTORC2 также может быть превращена в перспективную стратегию лечения неврологических расстройств». в котором деятельность mTORC2 не регулируется », – сказал Коста-Маттиоли.
Наконец, передача сигналов mTOR также изменяется при других неврологических расстройствах, включая эпилепсию, туберозный склероз, синдром ломкой X хромосомы и болезнь Альцгеймера.
Будущие эксперименты должны определить, является ли mTORC2 также основным комплексом mTOR, вовлеченным в эти нарушения.
Источник: Therapeutic inhibition of mTORC2 rescues the behavioral and neurophysiological abnormalities associated with Pten-deficiency, Nature Medicine (2019). DOI: 10.1038/s41591-019-0608-y
