Опубликованное 21 октября 2019 г в журнале Nature Medicine исследование показало, что ранее неизвестный путь в мозге мышей с дефицитом PTEN искажается, и его восстановление обращает вспять их поведенческие и нейрофизиологические нарушения. Что еще более важно, исследователи разработали новую терапевтическую стратегию для лечения симптомов, связанных с дефицитом PTEN в этой мышиной модели.
«PTEN связан с сигнальным путем mTOR, который включает два отдельных молекулярных комплекса — mTORC1 и mTORC2, каждый из которых регулирует различные клеточные функции», — сказал первый автор Чиен-Джу Чен ( Chien-Ju Chen ), аспирант лаборатории доктора Мауро Коста-Маттиоли ( Dr. Mauro Costa-Mattioli ), профессора кафедры неврологии и Фонда Калленов в Медицинском колледже Бейлора.
Основываясь на экспериментах с препаратом рапамицин, широко распространено мнение, что нарушение регуляции mTORC1 является причиной этого состояния. Однако Коста-Маттиоли и его коллеги подозревали, что это еще не все, поскольку активность mTORC2 также не регулировалась у людей с мутациями в PTEN.
Исследователи работали с моделью этого состояния, при котором мыши были генетически сконструированы так, что им не хватало PTEN, особенно в нейронах, нервных клетках головного мозга. Мыши с дефицитом PTEN имеют макроцефалию, судороги, более короткую продолжительность жизни, изменения в социальном поведении, а также проблемы с памятью, подобные тем, которые наблюдаются у пациентов с расстройствами аутистического спектра .
Исследователи использовали методы молекулярной генетики для независимого подавления mTORC1 и mTORC2 и определили, как индивидуальное молчание этих комплексов повлияло на неврологические изменения. «Результаты оказались довольно удивительными, потому что они шли вразрез с традиционным взглядом», — сказал Коста-Маттиоли, который также является директором Центра исследований памяти и мозга при Медицинском колледже Бейлора.
«Мы обнаружили, что генетическое молчание комплекса mTORC1 у мышей с дефицитом PTEN приводило только к восстановлению размера головного мозга. Это не влияло на выживаемость, поведенческие изменения или даже на количество приступов. Неожиданным было то, что генетическое молчание активности комплекса mTORC2 приводило к длительной продолжительности жизни, подавлению судорог, спасению долговременной памяти и снижению поведения, подобного расстройству аутистического спектра», — сказал Коста-Маттиоли.
В настоящее время не существует лекарственного средства, которое могло бы специфически ингибировать mTORC2. Думая о возможном будущем клиническом применении этих результатов, исследователи разработали антисмысловой олигонуклеотид, молекулу, которая подавляет активность mTORC2, предотвращая синтез одного из его определяющих компонентов.
«Удивительно, что когда мы вводили одну инъекцию антисмыслового олигонуклеотида, мы смогли обратить вспять аномальное поведение и уменьшить судороги у мышей с дефицитом Pten», — сказал Чен.
Эти результаты важны, потому что исследовательские усилия были сосредоточены в основном на разработке лекарств для модуляции mTORC1. Коста-Маттиоли и его коллеги обнаружили, что размер мозга и его поведение регулируются различными комплексами mTOR и молекулярными процессами.
Что еще более важно, они обнаружили, что mTORC2 является основным двигателем поведенческих и других неврологических изменений у мышей с дефицитом PTEN, и их результаты предполагают, что модуляция активности mTORC2 является перспективным терапевтическим подходом.
«Для других состояний, таких как спинальная мышечная атрофия, антисмысловые олигонуклеотиды были успешно переведены в клинику. Это открывает возможность того, что эта или лекарственная терапевтическая модуляция активности mTORC2 также может быть превращена в перспективную стратегию лечения неврологических расстройств». в котором деятельность mTORC2 не регулируется », — сказал Коста-Маттиоли.
Наконец, передача сигналов mTOR также изменяется при других неврологических расстройствах, включая эпилепсию, туберозный склероз, синдром ломкой X хромосомы и болезнь Альцгеймера.
Будущие эксперименты должны определить, является ли mTORC2 также основным комплексом mTOR, вовлеченным в эти нарушения.
Источник: Therapeutic inhibition of mTORC2 rescues the behavioral and neurophysiological abnormalities associated with Pten-deficiency, Nature Medicine (2019). DOI: 10.1038/s41591-019-0608-y
(Пока оценок нет)
Загрузка...