Интеграция сенсорной и молекулярной информации из окружающей среды формирует поведение животных. Основным местом воздействия молекул окружающей среды является желудочно-кишечный тракт, в котором компоненты пищи химически трансформируются микробиотой, а метаболиты кишечного происхождения распространяются во все органы, включая мозг.
Кишечная микробиота влияет на поведение, модулирует выработку нейромедиаторов в кишечнике и мозге, а также влияет на развитие мозга и характер миелинизации.
Механизмы, которые опосредуют взаимодействие кишечника с мозгом, остаются недостаточно изученными, хотя в целом они включают гуморальные или нейрональные связи.
Ранее исследователи из Калифорнийского технологического института сообщали, что уровни микробного метаболита 4-этилфенилсульфата (4EPS) были повышены в мышиной модели атипичного развития нервной системы, при аутизме, шизофрении и других состояниях.
В новом исследовании, опубликованном 14 февраля 2022 года в журнале «Nature» ученые основное внимание уделили влиянию 4-этилфенилсульфата на тревожность, которую можно измерить на моделях мышей по уменьшению их склонности к исследованию незнакомых пространств.
Исследователи обнаружили, что мыши с 4-этилфенилсульфатом демонстрировали сниженное исследовательское поведение, что указывает на повышенную тревожность.
С помощью анализа экспрессии генов после секвенирования мРНК авторы обнаружили дисфункцию олигодендроцитов у мышей с 4EPS.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) и функциональная ультразвуковая томография выявили повышенную активность в областях мозга, связанных со страхом и тревогой, таких как лимбическая система, в дополнение к общим изменениям в активности мозга и функциональных связях.
Авторы также обнаружили, что в присутствии 4-этилфенилсульфата олигодендроциты не созревают адекватно и продуцируют меньше , что приводит к более тонким изолирующим оболочкам вокруг аксонов.
Лечение препаратом клемастин фумарат (clemastine fumarate), который увеличивает созревание олигодендроцитов, приводило к увеличению выработки и снижению тревожности у мышей.
«Мы наблюдали аналогичные улучшения тревожных состояний с терапией другим препаратом, индуцирующим миелинизацию — миконазолом»,- сказал главный автор исследования, Саркис Мазманян.
“Базовая основа функционирования мозга включает интеграцию сенсорных и молекулярных сигналов с периферии и даже из окружающей среды. То, что мы показываем в своей работе, в принципе аналогично, но с открытием того, что нейроактивная молекула имеет бактериальное происхождение. Я считаю, что эта работа имеет важное значение для понимания человеческой тревожности или других состояний настроения”, — объяснил Саркис Мазманян, доктор наук, профессор микробиологии и сотрудник Института неврологии в Калифорнийском технологическом институте.
«Было очень сложно показать причинно-следственную связь между тем, что происходит в кишечнике и мозге, а не только связь между болезненными состояниями и наличием или отсутствием определенных микробов. Нам было интересно попытаться понять молекулярные сообщения, которые идут между кишечником и мозгом, и то, как эти сигналы могут привести к изменениям в поведении», — сказала Бриттани Нидхэм, доктор наук, научный сотрудник лаборатории Мазманиана.
Эти результаты показывают, что молекула, полученная из кишечника, влияет на сложное поведение мышей посредством воздействия на функцию олигодендроцитов и формирование миелина в головном мозге.
Мыши, подвергшиеся воздействию 4EPS, демонстрировали тревожное поведение, а фармакологическое лечение, стимулирующее дифференцировку олигодендроцитов, предотвращало поведенческие эффекты 4-этилфенилсульфата.
В настоящее время команда Мазманяна отслеживает данные о безопасности и переносимости препарата клемастин фумарат в пилотном исследовании на людях с помощью плацебо-контролируемого клинического испытания.
Needham, B.D., Funabashi, M., Adame, M.D. et al. A gut-derived metabolite alters brain activity and anxiety behaviour in mice. Nature 602, 647–653 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04396-8
