«Время решает все» — это не преувеличение, когда речь идет о нарушениях развития нервной системы и оптимальных терапевтических вмешательствах.
Новое исследование на мышах, выявило критическое временное окно в пределах первых пяти недель после рождения, когда нарушения в работе мозжечка влияют на социальный дефицит — отличительный диагностический критерий расстройств аутистического спектра (РАС). Исследование показало, что блокирование аберрантного сигнального пути, важного для развития нервной системы, в течение первых пяти недель жизни предотвращает развитие РАС у мышей.
Питер Цай, доктор философии, профессор отделений неврологии, педиатрии и психиатрии в Юго-западном медицинском центре Техасского университета и главный автор исследования, сказал: «В исследовании мы демонстрируем, что существуют критические периоды, в течение которых вырабатывается поведение, связанное с аутизмом, и, по-видимому, существуют разные периоды в зависимости от конкретного поведения».
Животные модели с мутациями во многих генах, связанных с РАС, демонстрируют нарушение развития и функции мозжечка — плотно упакованная яйцевидная структура в задней части мозга, которая составляет примерно одну десятую его размера, но вмещает больше нейронов, чем остальная часть мозга. Мозжечковая патология также постоянно наблюдается при вскрытии пациентов с РАС.
Тем не менее, отсутствие четкого понимания временного окна развития нервной системы (критического периода), когда структурные и функциональные нарушения в мозжечке влияют на характерные для РАС поведенческие признаки, препятствует применению этих биологических идей при разработке оптимизированных методов лечения РАС. В настоящее время не существует таргетной терапии РАС.
В исследовании, опубликованном в Journal of Neuroscience 21 февраля 2022года, Цай и его команда показывают, что лечение мутантных мышей рапамицином в течение пяти недель после рождения является достаточным для обеспечения развития и поддержания нормального социального поведения, тогда как лечение во взрослом возрасте не устраняет повторяющееся поведение и поведенческую негибкость — другие диагностические критерии РАС.
Ранее было продемонстрировано, что дисфункция мозжечка достаточна для возникновения аутистического поведения на мышиной модели комплекса туберозного склероза (TSC).
Модельные мыши, которых команда использовала в этом исследовании, были самцами и имели мутации в гене Tsc1 (комплекс туберозного склероза 1).
Исследовательская группа вводила препарат рапамицин самцам мышей для ингибирования передачи сигналов гиперактивного пути mTOR — путь, важный для регуляции клеточного метаболизма, роста, деления и выживания.
После четырех недель лечения, начиная с первой недели жизни, мутантные мыши демонстрировали нормальное социальное поведение и нормальную активность нейронов Пуркинье мозжечка даже после четырех недель после лечения.
«Лечение в течение периода времени у мышей, сравнимого с подростковым возрастом у людей, приводит к длительной нормализации социального поведения, хотя и с незначительными преимуществами для повторяющегося или негибкого поведения», — сказал Цай.
Эти результаты повышают вероятность того, что лечение в критический период развития, может предотвратить проявление симптомов аутизма. Поскольку туберозный склероз можно диагностировать внутриутробно у людей, определение критических периодов может дать возможность предотвратить развитие аутичного поведения.
Цай добавил: «Как и все препараты, лекарства, нацеленные на этот путь [mTOR], не лишены значительных побочных эффектов. Если бы можно было определить временные окна, в течение которых развиваются аномальные фенотипы развития нервной системы, можно было бы сообщить, когда необходимо будет проводить терапию для лечения этих фенотипов развития, конкретно ограничивая время лечения этими критическими периодами. Что свело бы к минимуму потенциальные побочные эффекты доступных методов лечения».
В будущих исследованиях команда будет дополнительно определять критические периоды и их основы, а также использовать эти результаты для информирования о лечении поведения, связанного с аутизмом, и другими нарушениями развития нервной системы.
A Critical Period for Development of Cerebellar-Mediated Autism-Relevant Social Behavior, JNeurosci (2022). DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1230-21.2021
