В последние годы новые этиологические предполагаемые факторы нарушений развития нервной системы были идентифицированы в кинурениновом пути, основном пути катаболизма триптофана, участвующего в нейрозащите и иммуномодуляции через «кинуренины» [ 92 , 93 ].
Триптофан является основным источником церебрального и мелатонина, а также de novo NAD. Метаболизм триптофана считается «сердцем всей сложной сети между иммунной и нейроэндокринной системами» [ 94 ], поскольку он вовлечен во многие физиопатологические процессы, такие как нейротрансмиссия, воспаление, окислительный стресс и иммунный ответ [ 95]. Недавние исследования выявили важную причинную роль в изменении микробиоты, при нарушениях развития нервной системы, учитывая, что триптофан является основным нейромодулятором между кишечником и мозгом [ 96 , 97 ].
Метаболизм триптофан-кинуренинов
Триптофан может метаболизироваться двумя путями с участием метоксииндолов или кинуренинов (KYN). Кинурениновый путь является основным метаболическим путем распада триптофана и ключевым регулятором иммунного ответа [ 39 ]. Метаболизм триптофана по индольному пути приводит к образованию и мелатонина [ 18 , 75 ].
Первый и лимитирующий этап метаболизма кинуренинов регулируется индол-2,3-диоксигеназой (IDO) и, в меньшей степени, в головном мозге, триптофан-2,3-диоксигеназой (TDO), которые превращают триптофан в кинуренин [ 98 ] (см рис. 1).
Триптофан-2,3-диоксигеназа (TDO) преимущественно экспрессируется в тканях печени и почек, в то время как индол-2,3-диоксигеназа (IDO) распространяется по всему телу человека. N-формилкинуренин позже метаболизируется до L-кинуренина кинуренинформамидазой.
Кинуренин, основной метаболит в этом пути, может, в свою очередь, метаболизироваться двумя различными путями:
- Ветвь нейропротекторной кинуреновой кислоты через фермент KYN-аминотрансфераза (KAT) и
- Нейротоксическая ветвь, ведущая к продукции 3-гидрокси-L-кинуренин и квинолиновой кислоты (QUIN) через монооксигеназу кинуренина [ 99 ].
В конечном итоге квинолиновая кислота катаболизируется до NAD под действием фосфорибозилтрансферазы квинолиновой кислоты (QPRT) [ 93 , 95 ].
Нейроактивность кинуренинов
Почему кинурениновый путь следует рассматривать как потенциальный ключевой инструмент в сложной этиологии аутистических расстройств?
Ответ можно найти в широкой нейроактивности ферментов, метаболитов и конечных катаболитов кинуренинового пути, участвующих в основных биологических процессах, лежащих в основе психиатрических состояний.
В течение десятилетий считалось, что кинуреновая кислота играет нейропротекторную роль, поскольку действует как антагонист N-метил-D-аспартата (NMDA) [ 100 ].
Как антагонист ионотропного рецептора (NMDA), кинуреновая кислота может служить «эндогенным антиэксайтотоксическим» агентом [ 93 ]. Также кинуреновая кислота действует как нейромедиатор в физиологических концентрациях, которые при повышении могут ингибировать гиперактивацию рецептора NMDA и уменьшать эксайтотоксичность при патологических состояниях [ 99 , 101 ].
Сообщалось о дополнительных участках активности агонистов кинуреновой кислоты, связанных с воспалением, таких как рецептор, связанный с G-белком (GPR35) и рецептор арилуглеводородов (AhR) [ 102 ]. В частности, GPR35 модулирует продукцию цАМФ и ингибирует Са-каналы N-типа симпатических нейронов и астроцитов, подавляя несколько воспалительных путей [ 103 ]. AhR является рецептором, чувствительным к ксенобиотикам, который способствует метаболизму токсинов окружающей среды и, по-видимому, играет важную роль в прекращении высвобождения цитокинов в некоторых типах клеток, включая макрофаги [ 61 ].
Кинуреновая кислота также считается потенциальным эндогенным антиоксидантом, поскольку было показано, что она улавливает различные свободные радикалы, которые способствуют возникновению окислительного стресса и, как следствие, дисфункции митохондрий [ 93 ].
Неудивительно, что концентрация кинуреновой кислоты высока во время внутриутробного развития плода, снижается в послеродовом периоде и остается стабильно низкой в зрелом возрасте. Было высказано предположение, что большое количество кинуреновой кислоты может иметь нейропротекторное действие во время беременности или родов, в то время как быстрое постнатальное снижение необходимо для подавления функции рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA), позволяя этим рецепторам вести нормальное развитие мозга [ 100 ].
Квинолиновая кислота является одним из наиболее важных метаболитов куренинового пути с точки зрения биологической активности и токсичности. Многие исследования доказали, что квинолиновая кислота действует как нейротоксин при некоторых воспалительных заболеваниях головного мозга [ 25 ].
Квинолиновая кислота является нейротоксическим метаболитом кунеренинового пути, поскольку она активирует рецепторы NMDA (NMDAr), увеличивает активность нейронов и повышает внутриклеточную концентрацию кальция [ 104 , 105 ]. Это приводит к последующему нарушению гомеостаза цитоскелета со снижением функции митохондрий и, в конечном итоге, индукцией гибели клеток [ 95 ]. Квинолиновая кислота вызывает селективное поражение нейронов в гиппокампе и полосатом теле, поскольку она избирательно действует на подтипы рецепторов NMDA, содержащие субъединицы NR2A и NR2B [ 106], что приводит к нейрохимическим, поведенческим и патологическим изменениям [ 104 ].
Высокие уровни квинолиновой кислоты могут изменять соотношение возбуждения / ингибирования рецептора NMDA. Как агонист NMDA, квинолиновая кислота имеет тенденцию увеличивать высвобождение глутамата нейронами, ингибируя его поглощение астроцитами и блокируя глутаминсинтетазу астроглии, что приводит к чрезмерным концентрациям глутамата в микросреде и, следовательно, к нейротоксичности [ 107 ].
На втором году жизни симптомы аутизма могут часто проявляться при высокой активности глутамата, что позволяет предположить его участие в эксайтотоксическом повреждении нейронов и/или нарушении нейрональной связи [ 108 ]. Это предположение согласуется с современной гипотезой, согласно которой у детей с РАС «шумные» и нестабильные корковые сети, связанные с непропорционально высоким уровнем возбуждения или непропорционально слабым торможением [ 108 , 109].
Квинолиновая кислота играет центральную роль в эксайтотоксичности глутамата, в измененной синаптической пластичности, колебательных аномалиях нейронной сети, судорогах и эпилепсии, нарушениях обучения и памяти, нарушениях зрительной системы, диспраксии, поведенческих изменениях и социальной дисфункции, и все это обычно выявляется у пациентов с РАС [ 16 ].
Высокие концентрации глутамата и глютамина были обнаружены в миндалине, гиппокампе и слуховой коре у детей с РАС [ 110 ]. Кроме того, было доказано, что мемантин, антагонист NMDA, оказывает терапевтическое действие на пациентов с РАС, что подтверждает потенциальное использование антагониста квинолиновой кислоты против симптомов аутизма [ 111 ].
Кроме того, квинолиновая кислота может способствовать генерации свободных радикалов и окислительному стрессу, которые связаны с активацией перекисного окисления липидов, взаимодействием с Fe2 + с образованием комплексов QUIN-Fe2 +, способствующих генерации активных форм кислорода [ 112 ], увеличению синтазы оксида азота (NOS), снижению активности супероксиддисмутазы (SOD) и уровней [ 95 ].
И кинуреновая, и квинолиновая кислота также регулируют рецепторы α7-никотинового (α7nACh), действуя соответственно как антагонист и агонист [ 113 ]. Холинергическая нейротрансмиссия участвует в регуляции роста и дифференцировки нейронов, и в нескольких исследованиях сообщается о высоко регулируемой экспрессии рецепторов α7nACh в развивающемся мозге в критические периоды синаптической пластичности [ 114 ].
В этом свете рецепторы α7nACh лежат в основе изменений определенных нейропсихологических навыков, включая внимание, обучение, память и мотивацию [ 115 ], которые обычно нарушаются при РАС [ 1 ].
В головном мозге рецепторы α7nACh в большом количестве расположены на пресинаптических окончаниях [ 69 , 116], а in vivo двунаправленные изменения кинуреновой куислоты регулируют высвобождение , включая , , дофамин и . В связи с этим повышенные уровни кинуреновой кислоты могут вызывать чрезмерную блокировку рецепторов α7nACh на корковых интернейронах, выступающих нейронах и различных корковых афферентах [ 116 ], что приводит к дисфункции нейротрансмиттерных систем и когнитивному дефициту [ 117 ].
Ферменты кинуренинового пути и воспаление
В целом воспалительные процессы значительно изменяют баланс между нейротоксичностью и физиологией, сдвигая метаболизм триптофана в сторону производства кинуренина. IDO считается основным ферментом, способствующим выработке кинуренина при воспалительных заболеваниях, продуцируемых различными типами клеток, включая макрофаги, микроглию, нейроны и астроциты [ 92 , 93 ].
Инфекции вызывают иммунный ответ, который увеличивает продукцию нескольких провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли (TNF) -α, интерлейкин IL -6, IL-1β и интерферон IFN -γ. Эти цитокины активируют первые ограничивающие скорость ферменты кинуренинового пути, включая индоламин-2,3-оксигеназу1 (IDO1) и триптофан-2,3-диоксигеназу (TDO), а также второй фермент, ограничивающий скорость кинуренинового пути, кинуренин монооксигеназу (KMO) [ 92 , 118 ]. Кроме того, психологический стресс увеличивает синтез и секрецию гормонов кортизола надпочечников, которые влияют на кинурениновый путь в периферической системе (реализуя активность триптофан-2,3-диоксигеназы) и в головном мозге, сдвигая катаболизм триптофана в сторону квинолиновой кислоты [ 118 ]. Более того, ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники у детей с РАС нарушена [ 119 ], с высокой частотой сопутствующих симптомов [ 118 ,120 ].
Уильямс и его коллеги продемонстрировали на кроличьей модели, что материнское воспаление сдвигает метаболизм триптофана с серотонинового на кинурениновый путь, потенциально приводя к эксайтотоксическому повреждению и нарушению развития опосредованных серотонином таламокортикальных волокон в мозге новорожденного [ 99 ].
С этой точки зрения провоспалительный статус при аутистических расстройствах должен активировать ферменты индол-2,3-диоксигеназу (IDO) и кинуренин монооксигеназу (KMO) в микроглии с последующим нарушением регуляции кинуренинового пути и вторичным истощением серотонина и мелатонина [ 39 , 75 , 121 ] (См. рис 2).
Воспаление значительно смещает метаболизм триптофана в сторону производства кинуренина за счет активации активирующих ферментов микроглии индол-2,3-диоксигеназы (IDO) и кинуренинмонооксигеназы (KMO). Квинолиновая кислота (QUIN) участвует в нейротоксичности, поскольку активирует рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA), увеличивает активность нейронов и повышает внутриклеточные концентрации кальция. Это приводит к последующему нарушению гомеостаза цитоскелета, снижению функции митохондрий и, наконец, индукции гибели клеток. Как агонист NMDA, он увеличивает высвобождение глутамата нейронами, ингибирует его захват астроцитами и ингибирует астроглиальную глутаминсинтетазу, что приводит к чрезмерным концентрациям глутамата в микросреде. Кроме того, квинолиновая кислота способствует образованию свободных радикалов и окислительному стрессу.
Триптофан, серотонин и мелатонин
Триптофан переносится из крови через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) конкурентным транспортным носителем, который является общим для нескольких крупных нейтральных аминокислот (LNAA). Попадая в мозг, триптофан превращается в серотонин (5 HT), который представляет собой главный нейромедиатор для «социального мозга», поскольку он регулирует социальное познание и принятие решений. Снижение центрального серотонина также связано с повышенной агрессией [ 122 ], связанной с изменением взаимодействий миндалевидного тела и коры головного мозга [ 75 ], а его истощение усугубляет симптомы РАС, включая стереотипы и повторяющееся поведение [ 123 ].
Было показано, что во время развития мозга 5-HT модулирует множество событий, включая деление клеток, миграцию нейронов, дифференцировку клеток и синаптогенез [ 124 , 125 ]. Истощение запасов серотонина в неонатальном периоде увеличивает толщину коры головного мозга, что обычно наблюдается при увеличении объема головного мозга у аутичных пациентов [ 126 ]. Нарушения синаптических связей, вызванные изменением концентрации внутримозгового серотонина, значительно сокращают количество дендритов в сенсорной коре и в гиппокампе [ 126 ], фундаментальных областях регуляции мотивации, эмоций, обучения и памяти [ 126 , 127 ].
У людей острое истощение триптофана подавляет синтез серотонина [ 128 ]. Недавний метаанализ исследований истощения триптофана у человека [ 129 ] показал, что снижение доступности триптофана в основном влияет на внимание эпизодической памяти и память на вербальную информацию [ 128 , 129 ]. Что касается детей с РАС, было обнаружено, что диетическая депривация триптофана обостряет симптомы аутизма [ 130 ].
Напротив, повышенный уровень триптофана в рационе оказывает подавляющее влияние на агрессивное поведение и концентрацию кортизола в плазме после стресса у позвоночных. Острый стресс, в отличие от длительного стресса, и некоторые иммунные нарушения могут повышать концентрацию триптофана. Считается, что эти эффекты опосредуются активацией симпатической нервной системы, хотя все задействованные механизмы не совсем понятны [ 131 , 132 ].
Более того, было высказано предположение, что временные динамические или пространственные различия в региональном мозговом кровотоке, например, во время гипоксии (фактор риска РАС), могут влиять на скорость поглощения триптофана в определенных областях ЦНС [ 133 , 134 ].
Более низкие уровни триптофана и КА по-разному характеризуют детский аутизм и нарушение умственной отсталости от синдрома Аспергера, который, напротив, характеризуется повышенным уровнем триптофана и пониженным синтезом 5-HT [ 135 ].
Мелатонин синтезируется в пинеалоцитах по ночам путем N-ацетилирования и последующего о-метилирования 5-HT. Он выделяется шишковидной железой в системный кровоток и легко проходит через ГЭБ [ 39 ], играя ключевую роль в циркадной ритмичности, включая регуляцию режима сна. Плохой сон — одно из наиболее частых сопутствующих заболеваний РАС с частотой до 80% [ 136 ], что, вероятно, связано с высокими уровнями орексина А в плазме [ 137 ].
Однако мелатонин высвобождается многими различными типами клеток, включая энтерохромаффинные клетки кишечника, глии и иммунные клетки, влияя на многие другие клеточные процессы. В частности, мелатонин действует как мощное противовоспалительное, антиоксидантное и оптимизирующее действие для митохондрий, а также как стабилизатор кишечного барьера [ 39 ]. Его нейропротекторный и антиоксидантный эффекты были доказаны доклинически на периферических нервных волокнах крыс [ 138 ] и клинически на пациентах с БАС (боковой амиотрофический склероз) [ 139 ], в обоих случаях путем введения высоких доз мелатонина.
Мелатонин играет важную роль в метаболизме триптофана, воздействуя на оба ключевых фермента двух путей. В частности, было продемонстрировано, что обработка мелатонином индуцирует экспрессию индол-2,3-диоксигеназы 1 (IDO1) и увеличивает активность промотора IDO1 при одновременном снижении экспрессии арилалкиламиновой N-ацетилтрансаминазы (AANAT), фермент, ответственный за катаболизм 5-HT [ 140 ].
Кроме того, более высокая концентрация мелатонина была способна стимулировать высвобождение 5-HT из пинеалоцитов в доклиническом исследовании на крысах [ 141 ].
Профиль кинуренина при расстройствах аутистического спектра
Различные степени нейровоспаления, связанные с различными механизмами, широко описаны при РАС. Некоторые исследовали профиль провоспалительных цитокинов у пациентов с аутизмом [ 142 , 143 ], в то время как другие были сосредоточены на глутаматергическом дисбалансе и токсичности как маркере нейровоспаления [ 144 ].
Как объяснялось выше, квинолиновая кислота — это глутаматергический эксайтотоксин, который вырабатывается в ответ на воспаление как способ увеличения уровня NAD +, чтобы обеспечить клетку большей энергией [ 145 ]. Интересно, что уровни НАД + были снижены у детей с РАС [ 147 ].
В 2016 г. Лим [ 148 ] изучал иммунологический и кинурениновый профиль пациентов с РАС. Он сообщил, что не было значительной разницы в уровнях кинуреновой кислоты между двумя когортами, тогда как концентрация квинолиновой кислоты в сыворотке была значительно увеличена в группе пациентов с РАС. Пиколиновая кислота (PA)-еще один нейропротекторный медиатор, также была снижена. Эти данные впервые продемонстрировали изменение метаболизма кинуренинового пути при РАС [ 148]. В соответствии с этим, метаболомный анализ мочи итальянских пациентов с РАС также выявил значительное увеличение ксантуреновой и квинолиновой кислот, параллельно со снижением кинуренина и кинуреновой кислоты [ 149 ]. Эти соображения означают, что события, в значительной степени ограниченные периферией, но которые через IDO или TDO изменяют соотношения триптофан / кинуренин в крови, могут вызывать значительные вторичные изменения в количествах метаболитов кинуренина в ЦНС [ 150 ].
Генетический анализ выявил полиморфизм триптофан-2,3-диоксигеназы при аутизме [ 151 ]. Аналогичным образом, полиморфизм гена триптофан-5-гидроксилазы (THP) был явно связан с аутизмом и другими неврологическими расстройствами [ 152 ]. Cascio et al. [ 153] обнаружил в популяции РАС патогенные варианты в генах, кодирующих тяжелую (SLC3A2) и легкую субъединицы (SLC7A5 и SLC7A8) переносчиков больших аминокислот (LAT) 1 и 2. LAT1 и 2 отвечают за транспортировку триптофана и других крупных ароматических аминокислот через гематоэнцефалический барьер, которые экспрессируются как в крови, так и в мозге. Такие отклонения могут повлиять на доступность триптофана во время развития мозга, косвенно изменяя активность серотонина и кинуренинового пути. Кроме того, связанный с метаболизмом триптофана фермент хинолинатфосфорибозил-трансфераза (QPRT) влияет на регуляцию генов и генных сетей, ранее участвовавших в РАС[ 154 ], и на делецию в 16p11.2, которая прочно ассоциируется с РАС [154 ].
Не менее важны ассоциированные с РАС генетические вариации в генах, кодирующих субъединицы NMDAr [ 155 ], на которые осуществляется кинурениновая нейроактивность.
Эти данные свидетельствуют о связи между нейровоспалением, РАС и кинуренинами. Поскольку кинуренины могут прямо или косвенно воздействовать на различные системы нейромедиаторов и, в свою очередь, на них влияют некоторые условия окружающей среды, такие как инфекция, стресс и воспаление, можно предположить, что кинуренины играют ключевую роль в этиологии РАС [ 102 ]
Лекарственные препараты, применимые уже сегодня
Поскольку кинурениновый путь (КП) вмешивается во многие биологические процессы, это можно рассматривать как перекресток в этиологии РАС. Нацеливание на кинурениновый путь с помощью новых специфических агентов может предотвратить заболевание или вторичные состояния с помощью соответствующих фармакологических манипуляций. Многие препараты могут мешать критическим стадиям КП.
Нейроактивные молекулы, такие как кетамин, фенциклидин, мемантин и галантамин, действующие на глутаматергическую и холинергическую передачу, были по-разному протестированы для улучшения симптомов РАС с осторожными, но все же многообещающими результатами.
В самом деле, уже можно манипулировать метаболизмом триптофана, даже напрямую, поскольку ферменты кинуренинового пути уже поддаются действию лекарств. Три класса ингибиторов в настоящее время находятся на различных стадиях разработки, соответственно, для KATII, KMO и IDO.
Ингибитор KAT II уже можно вводить перорально, он пересекает ГЭБ, существенно снижая уровни кинуреновой кислоты на моделях крыс [ 156 ]. Его использование изучается из-за предполагаемого антипсихотического эффекта снижения уровней кинуреновой кислоты в отличие от индуцированного NMDA дофамина в переднем мозге. Поскольку РАС и шизофрения имеют некоторые анатомические и функциональные уязвимости в префронтальных областях [ 157 ], KATII может заинтересовать с терапевтической точки зрения в будущем.
На противоположной ветви кинуренинового пути, ингибиторы KMO. К сожалению, они не способны пересекать ГЭБ, так что периферическое ингибирование KMO приводит к умеренному, но стойкому увеличению уровней кинуреновой кислоты в мозге, заслуживающему дальнейших экспериментов [ 158 ].
Из-за своей роли в развитии иммунной толерантности к опухолевым антигенам, подавлении Т и естественных клеток-киллеров, а также генерации и активации Т-регуляторных клеток, IDO была тщательно изучена, и ингибиторы IDO, уже признаны эффективными в доклинических исследованиях [ 159 ]. Поскольку направление исследований в области иммуномодуляции также пересекается с нарушениями развития нервной системы, мы предлагаем обратить внимание на ингибиторы IDO в качестве потенциальных новых инструментов также при РАС.
Наконец, мелатонин повсеместно настоятельно рекомендуется в качестве лечения первой линии при расстройствах сна у пациентов с РАС [ 160 ]. Более того, он приносит пользу социальной коммуникации, стереотипному поведению и адаптации к изменениям окружающей среды в результате «синхронизации внутренних биологических часов», что было недавно продемонстрировано [ 161 ]. Помимо описанных выше симптоматических эффектов, имеются данные о снижении уровня мелатонина у пациентов с РАС, что позволяет предположить, что в этом случае он может функционировать, чтобы восполнить дефицит, особенно когда для клинической практики будет доступен лабораторный анализ уровня мелатонина.
Поскольку нарушения развития нервной системы возникают на самых ранних этапах жизни, еще более важно сосредоточить внимание на безопасности лекарств, когда речь идет о новых терапевтических инструментах. Среди молекул, связанных с триптофаном, только мелатонин оказался безопасным даже при введении в высоких дозах [ 162 ]. Что касается его противовоспалительного, антиоксидантного и проиммунного потенциала, а также его роли связи между кинурениновым и путём серотонина (5-HT), мы предлагаем мелатонин как «новую старомодную» молекулу, достойную рассмотрения с новой точки зрения.
Выводы
Иммунная система играет важную роль в развитии нервной системы на многих нейробиологических уровнях. Аберрантная воспалительная реакция на самой ранней стадии развития мозга определяет очаговое или диффузное неврологическое повреждение и приводит к последующему психическому расстройству. Мы предполагаем, что РАС — результат сложного взаимодействия между генетической предрасположенностью и предрасположенностью к окружающей среде. Наша модель основана на гипотезе о том, что у людей с генетической предрасположенностью и при наличии определенных условий окружающей среды новая инфекция или реактивация во время гестационного и / или перинатального возраста могут вызвать аномальный воспалительный ответ. Неспособность иммунной системы к самовосстановлению (либо потому, что она незрелая, либо потому, что генетически предрасположена к самотолерантности), вызывает каскад событий, который включает, как эффект домино, другие биологические пути. Конечным результатом является хронизация воспалительного процесса за счет активации самоподдерживающейся и самоусиливающейся «аутотоксической петли» между митохондриальной дисфункцией, окислительным стрессом и кинурениновым путем, ведущим, в конечном итоге, к аберрантному нейрогенезу. Как широко сообщается, повышенное высвобождение провоспалительных цитокинов опосредует:
- Каскад, который «сенсибилизирует» иммунную систему с последующими изменениями клеточной пролиферации, активацией микроглии и дальнейшим увеличением провоспалительных цитокинов ниже по течению;
- Повышение свободных радикалов кислорода и азота, что приводит к окислительному стрессу и дальнейшему повреждению тканей;
- , ответственная за биоэнергетическое нарушение и, как следствие, нервные расстройства;
- Активация кинуренинового пути с увеличением нейротоксических метаболитов и эксайтотоксичности, вызывающая долгосрочные изменения глутаматергической функции, трофической поддержки и синаптической функции.
Эти соображения могут иметь терапевтическое значение, поскольку уже сейчас возможно вмешаться в метаболизм триптофана с помощью лекарств, которые уже были признаны эффективными (мелатонин в высоких дозах, мемантин), или путем экспериментов с ингибиторами фермента кинуренинового пути для снижения уровней квинолиновой кислоты в качестве новых потенциальных симптоматических препаратов [ 142 ].
Ферменты кинуренинового пути действительно поддаются лекарствам, ингибиторы IDO находятся на различных стадиях разработки для лечения рака, а ингибиторы KMO уже оказались эффективными в доклинических моделях нейропатической боли [ 97 ].
Все же РАС относятся к сложному и гетерогенному пулу молекул и состояний, и вполне вероятно, что дополнительные факторы играют второстепенную роль в модулировании тяжести расстройства. Почему у людей развивается одно заболевание, а не другое? Возможно ли, что развитие конкретного психиатрического симптома связано с массовым вовлечением определенного биологического пути? Большое или незначительное поражение одной или нескольких областей мозга, вероятно, отвечает за огромную вариабельность симптомов, наблюдаемую у людей, и также возможно, что роль каждого пути в патогенезе психических расстройств усиливается, когда они действуют одновременно. Чтобы лучше интерпретировать роль нейровоспаления и кинуренинов в развитии нервной системы и подтвердить ранее описанную гипотезу, необходим широкий подход к трансляционным исследованиям для совместного и одновременного изучения эпидемиологии, генетики, окислительного стресса, , метаболизма кинуренина и иммунной дерегуляции. Такой подход может позволить получить надежные данные для выяснения основных патологических процессов и определения конкретных терапевтических целей.
Источник: Brain Sci. 2020 сен; 10 (9): 631.Опубликовано онлайн, 2020 11 сентября. Doi: 10.3390 / brainsci10090631
