Кетогенная диета (КД) — это диета с высоким содержанием жиров, достаточным количеством белка и низким содержанием углеводов, которая успешно используется в лечении рефрактерных эпилепсий в течение 100 лет. Накапливаются доказательства того, что кето диета может оказывать терапевтическое действие при расстройствах аутистического спектра.
Кетогенная диета при расстройстве аутистического спектра
Кетогенная диета или кето диета — это эффективная диетическая интервенционная терапия при неврологических расстройствах, таких как эпилепсия и РАС ( 17 , 18 ).
Кето диета может стать эффективным методом лечения РАС, поскольку она способна улучшить основные симптомы РАС и помочь при сопутствующих заболеваниях, включая эпилепсию. Эффективность кето диеты необходимо контролировать с помощью кетонов в моче и бета-гидроксибутирата в сыворотке ( 19 , 20 ).
Некоторые исследования показали, что кето диета улучшает основные симптомы пациентов с РАС (Таблица 1).
Таблица 1. Лечение модифицированной кето диетой и результаты у пациентов с РАС.
| Объект | Диета | Продолжительность | Результат | Ссылка на исследование |
|---|---|---|---|---|
| Ребенок с аутизмом и эпилепсией | Безглютеновая, безказеиновая диета с добавлением кето диеты | 14 месяцев | Улучшение когнитивных и социальных навыков, речевой функции и и достижение статуса без припадков | ( 21 ) |
| 6-летний ребенок | Кетогенная диета | 16 месяцев | Улучшение поведения и интеллекта; Поглощение 18F—фтордезоксиглюкозы (18 F-FDG) снизилось во всей коре головного мозга с относительно низким сокращением базальных ганглиев по сравнению с оценкой до кето диеты. | ( 22 ) |
| 15 детей в возрасте 2–17 лет | Модифицированная кетогенная безглютеновая диета со среднецепочечными жирными кислотами | 3 месяца | Улучшены основные функции аутизма. Нет разницы в оценках ограниченного и повторяющегося поведения | ( 20 ) |
| 45 детей в возрасте 3–8 лет | Группа 1: кетогенная диета и модифицированная диета Аткинса (MAD) Группа 2: диета без глютена и казеина (GFCF) Группа 3: контрольная группа | 6 месяцев | Группы 1 и 2 показали улучшение показателей ATEC и . | ( 19 ) |
| Шесть пациентов с РАС с патологическим повышением уровня бета-гидроксибутирата | Кетогенная диета | — | Один пациент показал заметное улучшение по шкале (41 → 21). У другого пациента наблюдались незначительные клинические улучшения. | ( 23 ) |
| 18 детей в возрасте 4–10 лет | Кетогенная диета | 6 месяцев | Значительное улучшение (> 12 единиц шкалы CARS) было зарегистрировано у двух пациентов, среднее улучшение (> 8-12 единиц) у восьми пациентов и незначительное улучшение (2-8 единиц) у восьми пациентов. | (24) |
| Мужчина с тяжелой формой инвалидности | Модифицированная диета Аткинса | 1 год | Устранена эпилепсия, уменьшились аутичные особенности и исчезли поведенческие проблемы. | (25) |
Эль-Рашиди и др. показали, что кетогенная диета улучшает проявления аутизма, что было продемонстрировано как улучшение показателей по шкалам оценки лечения аутизма (ATEC) и шкале оценки детского аутизма (CARS), особенно улучшение общительности ( 19 ).
Ли и др. также сообщил, что модифицированная кетогенная безглютеновая диета с дополнительными триглицеридами со средней длиной цепи (MCT) улучшила поддомен социального аффекта и общий график диагностических наблюдений за аутизмом (ADOS-2), но не повлияла на ограниченное и повторяющееся поведение баллов ( 20 ).
Кето диета улучшила социальные исследования и социальные взаимодействия на животной модели РАС — доказывают два исследования ( 26 , 27).
Интересно, что кето диета облегчает сопутствующие заболевания РАС более эффективно, чем основные симптомы РАС.
Кето диета улучшила социальное общение одного из шести пациентов с РАС, но уменьшила сопутствующие заболевания у всех шести пациентов с РАС, включая синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), компульсивное поведение, озабоченность частями предметов и ненормальный сон ( 23 ). Она также снизила частоту приступов ( 28 ).
В одном отчете было обнаружено, что кето диета улучшила результаты электроэнцефалограммы ребенка с РАС и увеличила его коэффициент интеллекта ( 21).
Хотя уменьшение количества приступов, вызванное кето диетой, приводит к улучшению качества жизни пациентов с эпилепсией, включая РАС, это не связано с улучшением поведения пациентов с РАС. Противоэпилептические препараты не оказывают большого влияния на поведенческие симптомы при РАС ( 29 ).
После лечения кетогенной диетой изменились некоторые параметры крови, такие как повышенная регуляция бета-гидроксибутирата, липопротеины высокой плотности (ЛПВП), липопротеины низкой плотности и холестерин, а также произошло снижение уровня эозинофилов ( 20 ).
Только увеличение липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), % эозинофилов и уменьшение количества лейкоцитов предсказывали эффекты лечения кето диетой пациентов с РАС ( 20 ). Почему эффекты кетогенной диеты так сильно различаются от пациента к пациенту с РАС, не ясно. Провоспалительное состояние на исходном уровне связано с эффективным лечением кето диетой, что и было продемонстрировано снижением уровня эозинофилов ( 20 ).
Кето диета кажется эффективной для пациентов с РАС, но все клинические исследования проводились с небольшими размерами выборки, что, вероятно, связано с трудностью организации рандомизированных исследований у детей с РАС. Пациенты с РАС также имеют более узкий ассортимент продуктов и больше проблем с кормлением ( 30 ), поэтому трудно приобщить детей с РАС к кето диете. Продолжительность исследований составляла 3–16 месяцев, что недостаточно для оценки побочных эффектов кето диеты. Таким образом, необходимы дополнительные исследования для подтверждения точной роли кето диеты у пациентов с РАС.
Нейропротекторная роль кетогенной диеты в центральной нервной системе
Кетогенная диета содержит много жира и вызывает образование ацетил-КоА в митохондриях печени путем окисления жирных кислот. Следовательно, избыток ацетил-КоА направляется на образование кетоновых тел (ацетоацетат, β-гидроксибутират и ацетон) в печени. Эти кетоновые тела попадают в кровоток и используются для производства энергии. Одним из основных кетонов является ацетон, который увеличивает судорожный порог (уменьшает вероятность возникновения судорожного припадка) и потенцирует противосудорожное действие некоторых противоэпилептических препаратов ( 31 ). Следовательно, жирные кислоты и кетоновые тела оказывают нейропротекторное действие на мозг.
Также кетоновые тела улучшают энергетический обмен за счет увеличения производства АТФ и нормализации митохондриальной функции посредством стимуляции митохондриального биогенеза и снижения окислительного стресса, что уменьшает гибель нейронов.
Кетоновые тела регулируют нейромедиаторы (), повышают уровни гамма-аминомасляной кислоты () и ингибируют активацию пути передачи сигнала рапамицина (mTOR) млекопитающих ( 32 — 36 ) (см. схему ниже).
Кетоновые тела оказывают нейрозащитное действие на мозг. Кетоновые тела, содержащие ацетоацетат, β-гидроксибутират и ацетон, полученные из кетогенной диеты, пересекают гематоэнцефалический барьер.
Во-первых, кетоновые тела улучшают энергетический обмен и увеличивают выработку аденозинтрифосфата (АТФ).
Во-вторых, они нормализуют функцию митохондрий, стимулируя митохондриальный биогенез и снижая окислительный стресс, что снижает гибель нейронов.
В-третьих, кетоновые тела регулируют и повышают уровень гамма-аминомасляной кислоты ().
В-четвертых, они также ингибируют активацию пути передачи сигналов рапамицина (mTOR) млекопитающих и уменьшают судороги.
Наконец, кетоновые тела регулируют микробиоту кишечника.
Улучшение энергетического метаболизма в ЦНС
У людей с РАС нарушена выработка энергии митохондриями, что можно наблюдать в анализе митохондриальных маркеров в плазме, например, таких как повышенный уровень молочной кислоты и пирувата ( 37 ). Кето диета обеспечивает источники топлива в организме человека, а кетоновые тела пересекают ГЭБ и заменяют глюкозу в качестве топлива для мозга. Эта молекула пересекает ГЭБ через симпортеры протонов и натрий-зависимый переносчик монокарбоксилата, который находится в ГЭБ, нейронах и астроцитах ( 39 ). Кетоновые тела увеличивают производство аденозинтрифосфата (АТФ) через цикл Кребса для выработки энергии и баланса метаболизма ( 39 ).
Противовоспалительная активность и антиоксидантный стресс
Одним из факторов риска развития РАС у детей является аномальная активация материнского иммунитета. Например, беременным мышам вводили двухцепочечную РНК (dsRNA) поли (I: C) для имитации вирусной инфекции, и потомство этих мышей имело поведение, подобное РАС ( 40 ).
Пациенты с РАС также испытывают аберрантное воспаление. Некоторые цитокины и хемокины, такие как интерлейкин 6 (IL-6), фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и хемотаксический белок моноцитов-1 (MCP-1), обнаруживаются в образцах головного мозга и спинномозговой жидкости у пациентов с РАС в аномальных уровнях ( 41 ). Эти цитокины активируют иммунный ответ через NF-κB- универсальный фактор транскрипции, контролирующий экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла. Нарушение регуляции NF-kB вызывает воспаление, аутоиммунные заболевания, а также развитие вирусных инфекций и рака.( 42). Янг и его коллеги обнаружили, что белок NF-κB был гиперэкспрессирован в зрелой микроглии образцов мозга пациентов с РАС, что указывает на активацию иммунитета в мозге ( 43 ).
У пациентов с высокофункциональным РАС также были более высокие уровни восьми цитокинов ( IL-1β, IL-1RA, IL-5, IL-8, IL-12 (p70), IL-13, IL-17 и GRO-α) в плазме по сравнению с контрольной группой ( 44 ). Интересно, что у всех участников с РАС не было признаков или симптомов, указывающих на воспалительные заболевания.
У людей с РАС также наблюдается повышение уровня окислительного стресса и снижение антиоксидантной способности. Данные показали, что антиоксидантные ферменты, в том числе супероксиддисмутаза и глутатионпероксидаза, изменяются у пациентов с РАС, что усиливает воспаление ( 45 ). Таким образом, существует консенсус, что люди с РАС имеют иммунную дисфункцию.
Кетогенная диета обладает мощным противовоспалительным действием и оказывает антиоксидантное воздействие на мозг. Jeong et al. обнаружили, что кето снижает нейровоспаление за счет активации гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPARγ), и защищает от гибели нейронные клетки, которая вызвана эксайтотоксичностью ( 46 ). Жирные кислоты активируют PPAR и являются важными регуляторами липидного обмена ( 47 ). Greco et al. обнаружили, что кетоновые тела снижают окислительный стресс и улучшают активность митохондриального дыхания на животной модели черепно-мозговой травмы ( 48).
Кетогенная диета нормализует функцию митохондрий, стимулируя биогенез митохондрий, снижая окислительный стресс и уровни проапоптотических факторов ( 14 , 49 , 50 ).
Мирза и др. показали, что крысы, получавшие пропионовую кислоту, демонстрировали социальные нарушения и повторяющееся поведение. Мозжечок, ствол мозга и префронтальная кора этих крыс имели высокий уровень окислительного стресса и воспаления, с повышенными уровнями IL-6 и TNF-α и сниженными уровнями IL-10. Они также обнаружили, что снижение уровня окислительного стресса и воспаления улучшает нейроповеденческие расстройства у крыс ( 51 ).
Регуляция нейромедиаторов в мозге
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) является основным тормозным нейромедиатором в головном мозге и возникает в результате декарбоксилирования . является основным возбуждающим нейромедиатором в ЦНС. У пациентов с аутизмом наблюдались аномальные уровни белков и информационных РНК (мРНК), связанных с глутаматной системой в мозжечке ( 52 ).
Жирные кислоты со средней длиной цепи, которые присутствуют во время соблюдения кетогенной диеты, напрямую ингибируют рецепторы и уменьшают судорожные припадки ( 53 ).
Другие исследования показали, что бета-гидроксибутират ингибирует деградацию гамма-аминомасляной кислоты в астроцитах ( 54 ). Еще одно исследование показало, что у детей с РАС снижен уровень ГАМК в сенсомоторной функции, и это явление было связано с плохой тактильной способностью по сравнению с нормотипичными детьми (55 ).
У пациентов с РАС концентрация ГАМК в слуховой коре была значительно ниже. Пациенты с РАС также имели аномальное созревание нейронных цепей, что подтвердилось при магнитоэнцефалографии (МЭГ) и магнитно-резонансной спектроскопии (МРС) ( 56 ). Таким образом, кетогенная диета может улучшить поведение людей с РАС за счет модуляции нейромедиаторов, таких как повышение уровня ГАМК.
Ингибирование сигнального пути mTOR
Путь передачи сигналов mTOR связан с синтезом белка, ростом клеток, пролиферацией клеток и прорастанием аксонов ( 57 ). Этот путь играет роль и при РАС ( 58 — 60 ). Кетоновые тела могут ингибировать путь mTOR и оказывать противосудорожное действие ( 36 ). Tang et al. обнаружили, что сигнальный путь mTOR был сверхактивным как в посмертных образцах РАС, так и у мышей TSC2 +/- , а ингибитор mTOR скорректировал РАС-подобное поведение ( 59 ). Однако eIF4E, который находится ниже mTOR, был связан с РАС-подобными фенотипами у мышей ( 61 ). Kето диета играет противосудорожную роль, уменьшая нижестоящую передачу сигналов mTOR в гиппокампе крыс с каинат-индуцированной эпилепсией (36 ).
Модуляция кишечной микробиоты
Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, включая запор и диарею, часто встречаются у людей с РАС и связаны с тяжестью симптомов РАС ( 7 , 62 ). Горриндо и др. сообщили, что запор был связан с повышенными социальными нарушениями и речевыми расстройствами ( 62 ). Микробиота кишечника взаимодействует с мозгом через нейроэндокринную, нейроиммунную и вегетативную нервные системы, которые являются так называемой осью микробиота-кишечник-мозг ( 7 , 63 ). Porphyromonadaceae, Prevotellaceae, Bacteroidales и Lachnospiraceae были более многочисленными в животной модели РАС ( 40).
Все большее количество исследований показало, что нарушения микробиоты кишечника были связаны с пациентами с РАС, а модуляция микробиоты кишечника улучшала симптомы у пациентов с РАС ( 7 , 64 , 65 ).
Кетогенная диета восстановливает микробный состав кишечника ( 66 ) и улучшает основные симптомы РАС, включая социальное общение и повторяющееся поведение ( 26 , 67 ). Kето диета увеличивала уровни Akkermansia, Parabacteroides, Bacteroides и Desulfovibrio spp. ( 66 , 68 — 70 ).
Как упоминалось выше, кето диета, изменяет состав микробиоты кишечника в различных моделях болезней животных, включая РАС. Однако исследований по изменению микробиоты кишечника у людей при кето немного. Таким образом, изменение микробиоты кишечника может быть новой целью терапии пациентов с РАС.
Побочные эффекты кетогенной диеты
Сложно применять кетогенную диету детям с РАС, потому что многие из них едят избирательно ( 30 ).
Есть некоторые побочные эффекты от длительного применения кетогенной диеты у детей. Основными побочными эффектами при вводе являются запор, рвота, недостаток энергии и голод ( 73 ). Поздние побочные эффекты включают гиперурикемию, гиперлипидемию и камни в почках ( 16 ).
Одним из серьезных побочных эффектов кето диеты у детей является подавление физического развития: вес, рост, ИМТ и скорость роста значительно снизились во время кетогенной диеты ( 74 ).
Однако эти побочные эффекты возникают редко, и кетогенная диета широко используется у детей с рефрактерной эпилепсией. Таким образом, хотя исследований с более крупными выборками пациентов с РАС нет, кето диета является безопасным и эффективным лечением для людей с РАС.
Выводы
РАС — это заболевание, связанное с развитием нервной системы, и своевременное и эффективное лечение помогает улучшить прогноз. Эффективного лечения детей с РАС не существует. Многие методы терапии используются для лечения РАС, но не существует одного метода лечения всех основных особенностей РАС.
Кетогенная диета может улучшить социальное поведение при РАС через нормализацию ГАМК, улучшение функции митохондрий, уменьшение воспалительной активности и окислительного стресса в головном мозге, ингибирование сигнального пути mTOR и регулирование микробиоты кишечника. Однако эффекты КД широко варьируются между пациентами с РАС, и основные механизмы неизвестны.
Дети с РАС могут также отказываться от продуктов, подходящих для кето диеты, из-за их избирательных привычек в еде, что затрудняет введение кетогенной диеты пациентам с РАС. Некоторые исследования показали, что у детей с РАС наблюдается дефицит питательных веществ, в том числе витамина D и фолиевой кислоты ( 75). Длительное лечение кетогенной диетой, вероятно, еще сильнее усугубляет дефицит питательных веществ. Преимущества длительного лечения кето диетой у детей с РАС не известны. Следовательно, необходимы дополнительные исследования с более крупными выборками и долгосрочным лечением кетогенной диетой, чтобы продемонстрировать как положительные эффекты кето, так и ее побочные эффекты у детей с РАС.
