Изменения в микробиоме матери после перенесенной инфекции и последующий иммунный ответ с участием интерлейкина-17a могут как привести к поведенческим симптомам, подобным аутизму, у ее потомства, так и повлиять на иммунную систему новорожденного в послеродовом периоде, что приводит к воспалительной реакции в более позднем возрасте.
Известно, что многие люди с расстройствами аутистического спектра также имеют проблемы с желудочно-кишечным трактом. Но учеными не было установлено, как именно эти состояния связаны между собой. Исследователи Массачусетского технологического института и Гарвардской медицинской школы, работая с моделями мышей, обнаружили связь: когда мать заражается во время беременности и ее иммунная система вырабатывает повышенные уровни интерлейкина-17a (IL-17a), это не только может изменить развитие мозга у плода, но и изменить микробиом таким образом, чтобы после рождения, иммунная система новорожденного могла подготовиться к будущим воспалительным атакам.
В четырех исследованиях, начавшихся в 2016 году, Глория Чой из Массачусетского технологического института и Джун Ху из Гарвардского университета проследили, как повышенный уровень IL-17a во время беременности воздействует на нейронные рецепторы в определенной области мозга плода, изменяя развитие связей, что приводит к аутизму. Их новое исследование «Материнские кишечные бактерии вызывают воспаление кишечника у детей с нарушениями развития нервной системы, изменяя хроматиновый ландшафт CD4 + Т-клеток», опубликованное 7 декабря 2021 года в журнале «Иммунитет», показывает, как именно IL-17a может влиять на изменение траектории развития иммунной системы.
«Ранее мы уже показали, что интерлейкин-17A (IL-17a), воздействующий на мозг плода, вызывает аутизмоподобные поведенческие фенотипы, такие как социальные дефициты. Теперь мы показываем, что тот же IL-17a у матерей, через изменения в микробиомном сообществе, вызывает сопутствующие симптомы, такие как активированная иммунная система», — рассказала Глория Чой — профессор в Отделе мозга и когнитивных наук Массачусетского технологического института.
Исследователи предупреждают, что результаты исследования еще предстоит подтвердить у людей, но они дают намек на то, что проблемы с центральной нервной и иммунной системами у людей с расстройствами аутистического спектра связаны с факторами окружающей среды: инфекцией матери во время беременности.
«Не существовало механистического понимания того, почему у пациентов с расстройствами нервно-психического развития нарушена регуляция иммунной системы. Мы связали эти разрозненные данные вместе. Возможно, причина в том, что они подверглись такому усилению воспаления во время беременности», — объясняет Ху, доцент иммунологии Гарвардской медицинской школы.
Определение времени изменения развития нервной системы и иммунного ответа
Исследовательская группа впервые подтвердила, что активация материнского иммунитета (АМИ) приводит к повышенной восприимчивости к воспалительным заболеваниям кишечника у потомства путем инъекции беременным мышам вещества, имитирующего вирусную инфекцию. Их потомство, но не потомство матерей из здоровой контрольной группы, демонстрировало симптомы аутизма, как и ожидалось, а также воспаление кишечника при воздействии других воспалительных стимулов.
Хотя отклонения в развитии нервной системы, которые отслеживала команда, происходят, пока плод еще находится в утробе матери, неясно, когда развились измененные иммунные реакции.
Чтобы выяснить это, команда ученых поменяла мышат при рождении. Те мышата, которые родились у мам с активированной иммунной системой, воспитывались контрольными здоровыми мамами, а мышата, рожденные здоровыми мамами — воспитывались мамами с активированной иммунной системой.
Команда обнаружила, что мышата, рожденные от мам с активированной иммунной системой, но выращенные здоровыми мамами, демонстрировали симптомы аутизма, но не воспаление кишечника.
Мышата, рожденные от здоровых матерей, но выращенные мамами с активированной иммунной системой, не проявляли симптомов аутизма, но испытывали воспаление кишечника.
Результаты показали, что развитие нервной системы изменяется до рождения, а иммунный ответ изменяется после рождения.
Опосредованный микробиомом молекулярный механизм
Каким же образом мамы с активированной иммунной системой оказывают послеродовое воздействие на детей. Исследования показали, что материнский микробиом может влиять на развитие иммунной системы потомства. Чтобы проверить, так ли это на модели мышей с активированной иммунной системой, исследователи изучили их фекалии, а также контрольных мышей и обнаружили, что разнообразие микробных сообществ значительно различается.
Затем, чтобы определить, сыграли ли эти различия причинную роль, они вырастили новую группу мышей-самок в «свободной от микробов» среде, то есть они не переносят никаких микробов внутри или на своем теле. Затем ученые пересадили некоторым из них фекалии от мышей с активированной иммунной системой, а некоторым — от контрольных мам и скрестили их с самцами. В отличие от контрольной группы, у детенышей, рожденных от мам, которым перенесли кал с активированной иммунной системой, наблюдалось воспаление кишечника.
Эти результаты показали, что измененный микробиом мам с активированной иммунной системой приводит к иммунной активации у потомства.
Среди заметных различий, которые команда измерила в воспалительной реакции кишечника, было увеличение выработки интерлейкина-17A Т-клетками иммунной системы. Интерлейкин-17A (IL-17a) — это тот же цитокин, уровень которого повышается у мам с активированной иммунной системой. Когда ученые посмотрели на Т-клетки потомства, подвергшегося воздействию микробиома с активированной иммунной системой, они обнаружили, что Т-клетки CD4 с большей вероятностью дифференцируются в клетки Th17, которые выделяют IL-17a.
Это побудило их взглянуть на возможные различия в том, как CD4 Т-клетки разных групп транскрибируют свои гены. Т-клетки CD4, подвергшиеся воздействию микробиома с активированной иммунной системой, демонстрировали более высокую экспрессию генов активации Т-клеток, что позволяет предположить, что они были сильнее настроены к Т-клеточно-зависимому иммунному ответу на инфекции.
«Таким образом, повышение уровня IL-17a у матерей во время беременности приводит к склонности в выработке большего количества IL-17a у потомства при иммунной пробе», — говорит Чой.
Установив, что иммунная система потомства может быть неправильно настроена из-за воздействия измененного микробиома матери, которая была инфицирована во время беременности, оставался вопрос, как этот микробиом вообще изменяется. Подозревая IL-17a, команда проверила действие антител, блокирующих цитокин. Когда они блокировали IL-17a у мам до активации иммунной системы, у их потомков в более позднем возрасте не наблюдалось воспаления кишечника. Это также подтвердилось, когда исследователи повторили эксперимент по трансплантации стула с активированной иммунной системой здоровым мамам, на этот раз включая стул от мам с активированной иммунной системой и с блокаторами IL-17a. Опять же, блокирование IL-17a на фоне материнской инфекции привело к созданию микробиома, который не ошибся в настройке иммунной системы потомства.
Выводы и предложения
Исследование дало представление о том, как стимулы окружающей среды, такие как пренатальное воздействие материнского воспаления, могут нарушить регуляцию иммунной системы потомства и сделать его более уязвимым для воспалительных заболеваний в более позднем возрасте.
Проведенное исследование позволило получить важную информацию о возникновении воспалительных дисфункций, которые часто сопровождают нарушения нервного развития. Например, это работа предположила, что подгруппа людей с РАС, у которых проявляются усиленные воспалительные фенотипы, могли подвергнуться сильному воспалению в материнской утробе.
Понимание сложных взаимодействий между кишечником матери и развитием нервной системы и иммунной системы потомства поможет нам лучше справляться с долгосрочными последствиями вирусных инфекций во время беременности, в том числе текущей пандемии . Необходимы дальнейшие исследования для определения долгосрочного воздействия на детей, рожденных от матерей, инфицированных .
Возникающие связи между воспалением и нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, также могут потребовать дальнейшего изучения, учитывая выводы команды о том, как материнская инфекция может приводить к усилению воспаления у потомства.
Ограничения исследования
Исследование было выполнено на мышиной модели, в которой введение двухцепочечной РНК вызывало воспаление во время беременности. Таким образом, неизвестно, можно ли обобщить эти результаты на другие доклинические модели нарушений развития нервной системы, которые зависят от различных иммунных стимулов или генетических нарушений. Дальнейшие исследования также необходимы для выяснения механизмов, с помощью которых изменения в микробиоте материнского кишечника влияют на доступность хроматина CD4 + Т-клеток потомства . Наконец, еще предстоит изучить, вызывает ли воздействие пренатального воспаления, такого как вирусная инфекция, длительные иммунологические фенотипы у людей.
