Один из загадочных вопросов, стоящих перед фундаментальными и трансляционными исследованиями, заключается в том, как одни мутации могут способствовать возникновению рака, тогда как другие мутации того же белка и даже те же самые мутации могут провоцировать другие синдромы, например, RAS-патии — группу генетических нарушений развития нервной системы, возникающих в результате мутаций в белках, связанных с митоген–активируемой протеинкиназой (MAPK). Недавно было показано, что они имеют общие черты с расстройством аутистического спектра (РАС), церебральным параличом и др.
Вопрос о том, почему пациенты с нарушениями развития нервной системы более склонны к развитию рака, также остается загадочным. Ras, MEK, PI3K, PTEN и SHP2 входят в число онкогенных белков, которые могут содержать мутации, кодирующие заболевания, отличные от рака.
Понимание того, почему некоторые из мутаций могут способствовать развитию рака, в то время как другие вызывают заболевания, связанные с нарушением развития нервной системы, и почему даже одни и те же мутации могут способствовать развитию обоих фенотипов, имеет важные клинические последствия.
НАРУШЕНИЯ НЕРВНОГО РАЗВИТИЯ
В последнее время резко увеличилось количество сообщений, касающихся связи между нарушениями развития нервной системы и раком.
Большинство нарушений возникает из-за изменений в развитии нервной системы. Транскриптомика развивающегося мозга показала, что гены риска аутизма сильно экспрессируются в префронтальной и первичной моторной коре, стриатуме, мозжечке и медиальном дорсальном ядре таламуса, особенно на ранних и средних стадиях развития плода.
Дисплазия соединительной ткани часто встречается при микроделеции NF1 с потенциалом сопутствующих сердечных проявлений. Пациенты с NF1 имеют более высокие риски опухолей ЦНС (глиомы и астроцитомы), нейрофибросаркомы и лейкемии, чем в нормальной популяции, что предполагает нарушение регуляции экспрессии в этих тканях.
Белки, участвующие в нарушениях развития нервной системы, связаны c общими путями, такими как синаптическая пластичность/функция, ремоделирование хроматина и фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)/протеинкиназы B (AKT)/механистической мишенью рапамицина (mTOR) и пути MAPK, показывающие обогащение РНК генов, участвующих в развитии нейронов, динамике хроматина и регуляции клеточного цикла.
Нарушения возникают в результате мутаций зародышевой линии во время эмбрионального развития, при этом их время и локализация критически влияют на результирующий фенотип заболевания.
Мутации, связанные с нарушениями развития нервной системы, также включают онкогенные белки в других путях, таких как: нарушение роста, связанное с PI3KA; расстройство аутистического спектра — расстройство развития, связанное с гомологом фосфатазы и тензина (PTEN) и недавно наблюдаемое в циклин-зависимых киназах (CDK) и их активирующих субъединицах циклина в клеточном цикле.
Ранее существовавшие мутации зародышевой линии, связанные с аутизмом, могут сочетаться с соматическими мутациями, способствующими развитию рака мозга. Соматические мутации в PTEN встречаются при многих видах рака, чаще всего при раке предстательной железы и эндометрия, а также при меланоме. Они также часто встречаются при глиобластомах и астроцитомах головного мозга.
РАЗВИТИЕ РАКА И ПАТОЛОГИИ НЕЙРОРАЗВИТИЯ
Рак выражается неконтролируемой пролиферацией клеток. Развитие рака требует, чтобы:
- Уровень экспрессии связанного белка, специфичный для типа клеток, был выше определенного порога, а аддитивный вклад онкогенных мутаций был мощным, что в совокупности приводит к высокой популяции активированных мутантных молекул.
- Сигнал активации распространился вниз по течению.
Для этого требуется, чтобы уровни специфичной для типа клеток экспрессии всех узлов (белков) в пути не были низкими. Если они низкие, передача сигналов в этом пути не будет проходить, и может быть рекрутирован другой белок из параллельного пути, что приведет к перепрограммированию сети.
Патологии развития нервной системы требуют:
- Высокого уровня экспрессии белка в специфическом типе клеток эмбрионального мозга и мощные мутации, одиночные или в комбинации,
- Распространение сигнала вниз по течению (Рис 1).
Для этого все узлы пути должны быть достаточно сильно экспрессированы.
Уровни экспрессии белков определяются доступностью хроматина и передачей сигналов в конкретной клетке.
Профили мРНК, специфичные для патологических и непатологических клеток головного мозга, имеют решающее значение, особенно в стриатуме, важном реле моторных, когнитивных и лимбических процессов, что указывает на весьма специфические роли в клеточных субпопуляциях.
Этот сценарий подтверждается анализом мРНК клеток головного мозга, в котором наблюдались изменения экспрессии генов, связанные с РАС и другими нарушениями развития нервной системы, например, такие как биполярные расстройства.
Фенотипы также связаны с нейронами в верхних слоях коры и генами активации микроглии, и больше всего были затронуты гены факторов транскрипции. Это также подтверждается SHP2-ассоциированным Синдром Нунан при RAS-патии, где партнеры по связыванию, опосредующие передачу сигналов Ras, в изобилии присутствуют в возбуждающих, но не в тормозных нейронах, что также указывает на специфичные для типа клеток изменения экспрессии генов и сигнальной сети.
Транскрипционная дисрегуляция трофических сигнальных путей была задокументирована в клеточных линиях, полученных от пациентов с церебральным параличом. Высокие уровни экспрессии требуют доступности хроматина ассоциированных генов. Участие в ремоделировании хроматина подтверждается улучшенной жизнеспособностью ингибиторов гистоновой деацетилазы в большинстве клеточных линий RAS-патии по сравнению с несколькими ингибиторами MAPK.
Мутации должны быть достаточно сильными, чтобы получить высокую популяцию активированных белков. Сила мутации связана с ее механизмом активации белка. Клетки с прерванным клеточным циклом могут способствовать нарушениям развития.
Конститутивная мощная активация белков осуществляется посредством одной или комбинации мутаций (красный кружок и форма взрыва на рисунке 1). Мутации в белках, связанных с механизмом транскрипции и ремоделированием хроматина, приводят к высоким уровням экспрессии этих белков (красный кружок) в типоспецифичной клетке. Уровень экспрессии белка в сочетании с возможностью активации мутациями приводит к большому количеству активных молекул, что в свою очередь приводит к фенотипам рака или нарушению развития нервной системы.
Кроме того, уровни экспрессии белков в пути, по которому проходит сигнал, контролируемые белками ремоделирования хроматина, не должны быть низкими, чтобы сигнал мог передаваться. При раке результирующая гиперактивация передачи сигналов может привести к онкоген-индуцированному клеточному старению (OIS).
В эмбриональных клетках остановка клеточного цикла из-за преждевременного старения изменяет фенотипические признаки в сторону нарушений развития, включая RAS-патии.
Мутации зародышевых эмбриональных нарушений развития нервной системы могут повышать риск развития рака, сочетаясь с появляющимися соматическими мутациями.
Как при раке, так и при нарушениях развития нервной системы уровни передачи сигналов имеют решающее значение для определения последствий заболевания, и эти уровни являются результатом:
- Силы мутационной активации,
- Уровней экспрессии,
- Типа клеток,
- Временного окна: зародышевое (при нарушениях развития нервной системы) или соматическое (при раке).
МУТАЦИИ И УРОВНИ ЭКСПРЕССИИ PI3K И PTEN В РАЗНЫХ КЛЕТОЧНЫХ ЛИНИЯХ.
Передача сигналов PI3K и PTEN при раке (рис 2 ) и передача сигналов PI3K (рис. 3) и PTEN ( рис. 4) при нарушениях развития нервной системы и аутизме.
Онкогенные и связанные с развитием нервной системы драйверные мутации мощно активируют PI3K, увеличивая продукцию сигнального липида PIP 3 . PTEN дефосфорилирует PIP 3 обратно в PIP 2 , нарушая его супрессорную активность и приводя к тому же результату.
Высокие уровни экспрессии PI3K с эмбриональными постзиготными мутациями в определенных клетках головного мозга (нервах) могут привести к PROS, который охватывает ряд уникальных клинических состояний, но с континуумом и перекрывающимися диагнозами.
Спектр избыточного роста, связанный с PI3K, является обобщающим термином для редких синдромов, характеризующихся пороками развития и чрезмерным разрастанием тканей, вызванными соматическими мутациями в гене PI3K.
Высокий уровень экспрессии PTEN с эмбриональными мутациями зародышевой линии в различных типах клеток головного мозга может привести к расстройству аутистического спектра.
РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ ХРОМАТИНА ПРИ РАКЕ И НАРУШЕНИЯХ НЕЙРОРАЗВИТИЯ
Белки с мутациями, связанными как с раком, так и с нарушениями развития нервной системы, широко распространены. Регулятор транскрипции Leucine-zipper 1 (LZTR1), сильно мутировавший ген-супрессор опухоли, участвующий в нескольких типах рака и нарушениях развития, является одним из таких примеров.
Регуляторы хроматина являются одними из наиболее часто мутируемых генов у людей с аутизмом, а транскриптомика отдельных клеток подтверждает роль CHD8, ДНК-хеликазы, которая действует как фактор ремоделирования хроматина и регулирует транскрипцию при аутизме.
Полногеномный анализ указал на гены-кандидаты, кодирующие ядерные факторы, участвующие в ремоделировании хроматина. Они включают деметилирование гистонов и распознавание метилирования ДНК и реорганизацию архитектуры промотора во время дифференцировки нейронных клеток, вовлекающие гены-мишени в нарушение развития нервной системы.
Ремоделирование может влиять на регуляторные области дистальных генов посредством дальнодействующих хроматиновых взаимодействий в зависимости от типа клеток, стадии развития и заболевания. Варианты субъединицы медиатора MED12, играющие центральную роль в транскрипции РНК-полимеразы II и регуляции роста, развития и дифференцировки клеток, также связаны с нарушениями развития нервной системы.
Наконец, были идентифицированы мутации Pol III, связанные с нарушениями развития нервной системы, и при раке тоже наблюдалась повышающая регуляция транскрипции Pol III.
Пациенты с нарушениями развития нервной системы связаны с повышенным риском развития рака. Гены, управляющие раком, составляют более трети генов риска нарушений развития.
Как и при раке, если уровень экспрессии не очень высок, маловероятно, что единичных мутаций будет достаточно для нарушений развития нервной системы. Один фактор обеспечивает селективное преимущество роста во время развития рака, но его недостаточно для инициации или поддержания рака. Это же имеет место и при нарушениях развития.
Таким образом, ранее существовавшие мутации зародышевой линии могут сочетаться с возникающими спорадическими мутациями и высокой экспрессией, что приводит к более высокой частоте возникновения рака при нарушениях развития нервной системы.
