Парацетамол ( N- ацетил- п-аминофенол (APAP), или ацетаминофен) является активным ингредиентом более чем 600 лекарств, используемых для облегчения легкой и умеренной боли и снижения температуры. Он широко используется беременными женщинами, поскольку государственные органы одобрили его для использования во время беременности. По оценкам, во всем мире более 50% беременных женщин используют парацетамол. Однако растущие экспериментальные и эпидемиологические исследования показывают, что пренатальное воздействие парацетамола может повлиять на развитие плода, что повышает риски некоторых нарушений развития нервной системы, репродуктивной системы и мочеполовой системы.
«Как ученые, медицинские эксперты и специалисты в области общественного здравоохранения, мы обеспокоены ростом неврологических, урогенитальных и репродуктивных расстройств. Мы наблюдаем тревожный рост числа детей с когнитивными, обучающими и / или поведенческими проблемами», — сказала Энн З. Бауэр из Департамента общественного здравоохранения, Школы медицинских наук Массачусетского университета, США.
По данным Национального опроса о состоянии здоровья в США, в период с 2009 по 2017 год каждый шестой ребенок в возрасте от 3 до 17 лет имел диагноз инвалидности вследствие порока развития. В период с 2009–2011гг по 2015–2017гг наблюдалось увеличение общего уровня нарушений развития на 9,5%.
Кроме того, увеличилась распространенность мужских репродуктивных и мочеполовых расстройств. Эти расстройства включают крипторхизм, гипоспадию и рак половых клеток яичек, а также раннее половое созревание, снижение количества сперматозоидов, уровней половых гормонов и снижение фертильности. Данные подтверждают вклад воздействия окружающей среды в течение жизни плода, включая воздействие фармацевтических препаратов, на увеличение частоты неврологических, урогенитальных и репродуктивных расстройств.
Наблюдательные исследования на людях показывают, что пренатальное воздействие парацетамола может быть связано как с репродуктивными, так и с нейроповеденческими нарушениями у обоих полов.
Воздействие парацетамола во время беременности увеличивает риск аномалий мочеполовой системы и репродуктивного тракта у мужчин, поскольку исследования показали повышенный риск неопущенных яичек (крипторхизм) и уменьшение расстояния между анусом и основанием полового члена, показатель, известный как аногенитальное расстояние (AGD). И снижение аногенитального расстояния, и крипторхизм являются индикаторами нарушенной маскулинизации и факторами риска репродуктивных нарушений в более позднем возрасте.
Пренатальное воздействие парацетамола также было связано с более ранним половым созревание женщины.
Кроме того, эпидемиологические исследования показывают, что парацетамол увеличивает риск неблагоприятных исходов для нервного развития и поведения, такие как синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), расстройство аутистического спектра (РАС), у девочек () и снижение коэффициента интеллекта.
В совокупности исследования показывают, что время и продолжительность использования парацетамола матерями являются критическими факторами.
Эпидемиологические данные о влиянии на развитие нервной системы у человека
Развивающийся человеческий мозг очень уязвим для воздействия токсичных химикатов. Критические окна уязвимости в развитии возникают в утробе матери, в младенчестве и раннем детстве. На этих чувствительных этапах жизни определенные химические вещества могут вызвать необратимое повреждение головного мозга даже при низких уровнях воздействия.
Взаимосвязь между пренатальным воздействием парацетамола и неблагоприятными исходами для нервного развития была изучена в 29 обсервационных исследованиях в 14 когортах, включая более 220 000 пар мать-ребенок из разных частей мира ( 19 , 112 , 113 , 114 , 115 , 116 , 117 , 118 , 119 , 120 , 121 , 122 , 123 , 124 , 125 , 126 , 127 , 128 , 129 , 130 , 131, 132 , 133 , 134 , 135 , 136 , 137 , 138 )
Из этих исследований 26 выявили связь влияния парацетамола во время беременности с рядом клинически оцененных нервного развития, в первую очередь синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) 115 , 119 , 120 , 121 , 123 , 126 , 129 , 130 , 131 , 132, 133 , 134 , 137 , 138 и связанные с ними поведенческие аномалии 19 , 116 , 117 , 118 , 135 , а также расстройством аутистического спектра (РАС) 121 , 124 , 130 , задержкой речи 117 , 118 , 127 , 136 , снижение IQ 113 , церебральным параличом 122 , оппозиционно-вызывающим расстройством 125 , снижением исполнительной функции 112 , 114 и расстройствами поведения 125.
Величина эффекта, как правило, была скромной, но поскольку парацетамол широко распространен, даже небольшая величина эффекта может привести к большому количеству пострадавших детей.
Доза-реакция была изучена в 19 исследованиях и из них 16 исследований выявили связь «доза-ответ», в соответствии с которой увеличение продолжительности воздействия было связано с повышенным риском. Во многих из этих исследований ассоциации с краткосрочным воздействием были слабыми, что позволяет предположить, что краткосрочное использование может иметь ограниченный риск.
Как и в случае репродуктивных и урогенитальных исходов, важно время воздействия, поскольку наибольший риск, по-видимому, возникает в результате воздействия во втором и третьем триместрах беременности.
Доказательства нарушения репродуктивного и неврологического развития вследствие влияния парацетамола из исследований на животных.
Исследования in vivo, in vitro и ex vivo показали, что парацетамол напрямую нарушает гормонозависимые процессы, что приводит к нарушению репродуктивного и нервного развития у обоих полов.
Экспериментально доказано, что его воздействие на плод у грызунов вызывает репродуктивные расстройства мужского урогенитального тракта, включая аномалии функции яичек, аномалии сперматозоидов и сексуального поведения. Эксперименты также показали нарушение развития яичников у женщин, приводящее к уменьшению количества ооцитов и последующей ранней недостаточности яичников и снижению фертильности.
Также было продемонстрировано, что воздействие парацетамола на плод вызывает изменения в нейротрансмиссии в головном мозге, проявляющиеся в изменении когнитивных функций, поведения и передвижения.
Исследования показали, что эффект парацетамола зависит от времени воздействия по отношению к конкретным процессам развития и продолжительности, а также от дозы.
Экспериментальные доказательства влияния на развитие нервной системы у грызунов
Экспериментальные исследования на животных показали, что перинатальное воздействие парацетамола, даже в низких терапевтических дозах, увеличивает риск развития мозговых и поведенческих аномалий у грызунов.
Парацетамол попадает в развивающийся мозг и спинномозговую жидкость крыс в большем количестве, чем в мозг взрослого человека. Самые сильные эффекты от длительного употребления и воздействия возникают у людей во время, эквивалентное началу третьего триместра беременности и периоду после родов.
Жаропонижающий эффект парацетамола включает ингибирование простагландин-синтезирующих ферментов циклооксигеназы в головном мозге. Простагландин E2 — эндогенная липидная молекула, участвующая в нормальном развитии мозга, регулирующая развитие мозжечка и вызывающая маскулинизацию преоптической области мозга. Новые клинические и молекулярные исследования предоставили убедительные доказательства того, что аномальная передача сигналов циклооксигеназы 2 и простагландина Е2 связана с расстройством аутистического спектра.
Другие данные предполагают, что анальгетический эффект парацетамола действует через эндоканнабиноидную систему. Эндоканнабиноидная система представляет собой сложную сеть липидных сигнальных путей, которые играют важную роль в развивающейся нервной системе. Изменения эндоканнабиноидной системы были обнаружены как в мозге, так и в иммунной системе людей с РАС. Исследования на мышах продемонстрировали появление аутизмо-подобного поведения после разнообразных генетических или фармакологических манипуляций, направленных на эндоканнабиноидную систему.
