Неспособность переносить даже легкое прикосновение является как одним из признаков аутизма, так и симптомом других сенсорных расстройств.
Исследование, проведенное в Harvard Medical School’s Blavatnik Institute, не только идентифицировало молекулярные аберрации, которые вызывают повышенную сенсорную чувствительность при расстройствах аутистического спектра, но также указывает на возможное лечение этого заболевания.
Исследование, проведенное на мышах и опубликованное 8 августа 2019г в Cell , показывает, что старое экспериментальное соединение – изогувацин (Isoguvacine), являющееся агонистом рецептора , которое нацелено исключительно на периферические нервные клетки, не только уменьшает ненормальную сенсорную чувствительность, но также улучшает массу тела, уменьшает беспокойство и предотвращает развитие определенных патологий мозга, которые возникают из-за изменения сенсорной реакции.
«Все большему количеству людей диагностируют аутизм и связанные с ним расстройства, и острая необходимость в поиске эффективных методов лечения с минимальными побочными эффектами или вообще без них. Мы считаем, что наши результаты заложили основу для разработки нового класса лекарств, которые могут лечить не только сенсорную чрезмерную реактивность, но и некоторые другие основные виды поведения, наблюдаемые при расстройствах аутистического спектра», – сказал старший исследователь Дэвид Джинти (David Ginty), профессор нейробиологии в институте Блаватника Гарвардской медицинской школы и Медицинского института Говарда Хьюза .
Кроме того, результаты исследования подчеркивают, насколько важна периферическая нервная система для развития мозга, отметили ученые, предоставляя основной ключ к классическим наблюдениям о том, что маленькие дети, лишенные нормального осязания в младенческом возрасте, имеют больший риск нарушения поведения в более позднем возрасте.
«Наши результаты помогают обеспечить молекулярную основу для явления, которое врачи и ученые наблюдали десятилетиями», – сказала Lauren Orefice – первый автор исследования, доцент кафедры генетики в Блаватникском институте при Гарвардской медицинской школе и на кафедре молекулярной биологии в Массачусетской больнице общего профиля.
«Наши результаты дополняют растущее количество доказательств того, что аномалии в периферических нейронах могут препятствовать развитию ключевых областей мозга у новорожденных животных и способствовать поведенческим проблемам в более позднем возрасте», – сказала она.
Ранее проведенное исследование этой же команды выявило дефекты в двух специфических генах – Mecp2 и Gabrb3 – как основных драйверов ненормальной сенсорной чувствительности. Работа показала, что их отсутствие в периферических нейронах снижает активность ключевого , известного тем, что он подавляет передачу нервных сигналов и регулирует нейронно-клеточную связь в спинном мозге и головном мозге.
Эти данные также показали, что низкая активность ГАМК-рецепторов в периферических сенсорных нейронах лежит в основе аберрантных (отклоняющихся от нормы) нейронных сигналов и гиперактивности передачи имупьсов нейронов, нервных клеток в спинном мозге мышей, лишенных MeCP2 или Gabrb3 , что приводит к повышенной сенсорной чувствительности.
Опираясь на эти результаты, Джинти, Орефице и коллеги провели серию экспериментов, демонстрирующих, что каждый из них, а также другие гены, связанные с расстройствами аутистического спектра, регулируют различные свойства периферических нейронов. Когда они отсутствуют или имеют дефекты, они вызывают измененную чувствительность даже к легкому прикосновению.
Новое исследование дополнительно демонстрирует, что мыши, лишенные еще одного гена – Shank3 , также имели аномальные сенсорные реакции. Тем не менее, исследование показало , что сбой в нейронах, лишенных Shank3, отличается от дисфункции, наблюдаемой в нейронах без двух других генов.
Нейроны с дефицитом Shank3 сохраняли нормальную передачу сигналов ГАМК (GABA), но изменяли функцию в калиевых каналах этих клеток, что делало их более возбудимыми. Животные, у которых в периферических нейронах отсутствовал Shank3, также проявляли признаки, связанные с аутизмом, включая такие как тревожность и социальные нарушения.
Затем исследователи изучили взаимодействие между генами периферических нейронов и центральной нервной системой. Они обратили свое внимание на ключевые области мозга, которые получают и обрабатывают сенсорные сигналы от периферических нервов. Эксперименты показали, что у животных, у которых отсутствуют гены Mecp2, Gabrb3 и Shank3 только в их периферических нейронах, отмечены изменения в мозговых цепях, которые регулируют и обрабатывают сенсорные ощущения.
И наоборот, восстановление присутствия этих генов в периферических нейронах улучшило развитие контуров и функционирование в мозге новорожденных мышей и восстановило нормальную чувствительность к прикосновению – наблюдение, которое подчеркивает критическую роль, которую деятельность периферических нервов играет в развитии мозга, утверждают исследователи.
Ученые наблюдали, что мыши, у которых наиболее серьезные изменения в развитии мозга и у которых были наиболее серьезные симптомы, были животными, у которых генные мутации произошли на ранних стадиях развития. По словам ученых, это открытие подчеркивает критическую важность нормальной функции периферических нервов в раннем возрасте для обеспечения правильного развития мозга.
Гены MeCP2 и Gabrb3
Учитывая , что изменения в Mecp2 и Gabrb3 генов вызывают повышенную чувствительность к прикосновениям и оказывают влияние на развитие мозга путем модуляции сигналов с помощью нейромедиатора ГАМК, ученые решили проверить, сможет ли повышение активности ГАМК-рецептора уменьшить аномальную нейронную передачу сигналов и нормализовать сенсорную чувствительность. Действительно, повышение активности ГАМК почти нормализовало реакцию животных на прикосновение.
Одна из основных проблем в лечении гиперчувствительности к прикосновениям связана с тем фактом, что современные ГАМК-модулирующие препараты иногда используются для лечения этого состояния, преодолевают гематоэнцефалический барьер и вызывают седативный эффект, а иногда и когнитивные проблемы. Исследователи нуждались в способе точного нацеливания на периферические нервы без воздействия на мозг.
Они обратились к изогувацину (isoguvacine), экспериментальному соединению 1970-х годов, которое активирует ГАМК-рецепторы, но считается неспособным проникнуть через гематоэнцефалический барьер.
«Несколько лет назад мы начали думать: «Разве не было бы замечательно использовать мощь препаратов ГАМК, но ограничивать их деятельность периферическими нервами?», – сказала Джинти.
И они смогли сделать это!
Действительно, серия экспериментов показала, что лечение изогувацином нормализует сенсорную чувствительность у животных с признаками расстройств аутистического спектра и даже ослабленной тревожностью и отклонениями в определенных социальных моделях поведения.
Результаты, по словам исследователей, могут помочь подготовить почву для разработки методов лечения, повторяющих действие препарата. Работая с Гарвардским отделом технологического развития, они имеют патенты, ожидающие применения препаратов с ограниченным периферическим действием ГАМК-рецепторов.
«То, что мы хотели бы увидеть, – это разработка нового класса соединений, которые химически изменены, чтобы избирательно воздействовать на периферические нервы, но щадя мозг», – сказал Джинти. «Это простая мечта, которая у нас была, и наши выводы приблизили ее к цели».
Со-авторами также были Jacqueline Mosko, Danielle Morency, Michael Wells, Aniqa Tasnim, Shawn Mozeika, Mengchen Ye, Anda Chirila, Alan Emanuel, Genelle Rankin, Ryann Fame, Maria Lehtinen and Guoping Feng.
Источник: https://hms.harvard.edu/news/decoding-touch
