Гомоцистеин: почему высокий гомоцистеин вреден, влияние на мозг, пути снижения

Прочитано: 15 662

Что такое гомоцистеин?

Гомоцистеин является серосодержащей аминокислотой, являющейся побочным продуктом метионина [ 1 ].

Гомоцистеин находится на стыке важных биохимических циклов, связанных с метилированием: метильный цикл, фолатный цикл и другие. Метилирование – это важнейший процесс, который связан с регуляцией эпигенетических процессов, детоксикацией, обменом жиров и множеством других процессов. Поэтому его нарушения имеют столь обширные проявления. С этими циклами связан биосинтез многих важных соединений, имеющих огромное значение для здоровья, таких как глутатион, таурин, аденозин и др.

Гомоцистеин токсичен и выступает в качестве маркера многих хронических заболеваний.

Роль гомоцистеина остается спорной: с одной стороны, он является маркером нарушений обмена фолатов, с другой стороны, он сам является прооксидантом и может повреждать нервную ткань.

Почему высокий уровень гомоцистеина является токсичным и воспалительным

Гомоцистеинилирование (присоединение гомоцистеина к белкам)

У людей с высоким уровнем гомоцистеина, гомоцистеин присоединяется к белкам, в результате чего образуются модифицированные белки, называемые гомоцистеин-тиолактон и N-гомоцистеинилированный белок.

Гомоцистеин-тиолактон может атаковать многие типы белков, такие как альбумин в крови, гемоглобин, иммуноглобулины (антитела), ЛПНП, ЛПВП, трансферрин, антитрипсин и фибриноген [ 2 ].

Гомоцистеин-тиолактон может ингибировать Na + / K + -АТФазу — фермент, ответственный за проведение нервных сигналов в гиппокампе, коре и других клетках головного мозга у крыс, что означает, что он может нарушать функции и здоровье нейронов [ 3 ].

Эти модифицированные белки могут активировать гены, которые участвуют сердечно-сосудистых заболеваниях и эндотелиальной дисфункции, отличительной чертой атеросклероза [ 4 ].

Иммунная система может не распознавать эти модифицированные белки и начать атаковать их, что приводит к аутоиммунитету и воспалению. Кроме того, прикрепление гомоцистеина к кровеносным сосудам может повреждать стенки кровеносных сосудов [ 5 ].

Усиливает окислительный стресс

Химические группы в гомоцистеине могут влиять на общий электрический потенциал белков и клеток и усиливать окислительный стресс в клетках.

Это может привести к повышенной клеточной токсичности и неправильному сворачиванию белка, что связано с нейродегенеративными заболеваниями [ 6 ].

Производство и расщепление гомоцистеина

Метионин является донором метила в организме, тогда как гомоцистеин является акцептором метила. Когда метионин отдает метильную группу (деметилируется), он превращается в гомоцистеин [ 1 ]. Когда гомоцистеин принимает метильную группу, он становится метионином.

Гомоцистеин может превращаться в цистеин, а затем в глутатион [ 8 ].

Гомоцистеин превращается в менее токсичные и более полезные аминокислоты по двум биохимическим путям — реметилированию или транссульфурации:

Реметилирование — метильная группа из 5-MTHF (метилтетрагидрофолата) или бетаина, добавляется к гомоцистеину для образования метионина. Витамин B12 является важным кофактором в этом процессе, как и фермент MTHFR [ 1 , 9 ]. При недостатке фолата (витамина В9) или витамина В12 этот путь обмена гомоцистеина может быть блокирован, что приводит к гипергомоцистеинемии.
Транссульфурация — гомоцистеин превращается в цистатионин с помощью цистатионина β-синтазы перед превращением в цистеин. Витамин B6 является важным кофактором в этом превращении [ 1 , 9 ]. При гидролитическом расщеплении цистатионина (фермент цистатионаза) в присутствии витамина В6 образуется цистеин и L-гомосерин. Последний превращается в а-кетобутират в реакции, катализируемой гомосериндезаминазой. Цистеин окисляется с образованием таурина и неорганических сульфатов, востребованных в синтезе прямых анти- коагулянтов – гепарина, гепаран-сульфата, а также хондроитин сульфата.

Если по каким-либо причинам метаболические пути превращения гомоцистеина внутри клетки не обеспечивают достаточных темпов утилизации данного соединения, он высвобождается в межклеточное пространство и попадает в кровоток.

Гомоцистеин и здоровье мозга

Гомоцистеин является нейротоксичным, так как нейроны, выращенные в растворе с гомоцистеином, погибают [ 29 ].

Гомоцистеин действует как агонист глутаматных рецепторов, включая рецепторы NMDA, поэтому он может убивать нейрональные клетки, активируя пути MAPK и p38 MAPK .

Гомоцистеин также убивает другие клетки мозга, такие как глиальные клетки (тип иммунных клеток в мозге) [ 30 ].

В мозге гомоцистеин вызывает повреждение митохондрий и подавляет выработку энергии (АТФ), а также приводит к утечке цитохрома С и активных форм кислорода [ 31 ].

Повышенные уровни гомоцистеина нарушают целостность гематоэнцефалического барьера :

Увеличивая MMP-9 [ 32 ]
Действуя как возбуждающий нейротрансмиттер для NMDA-рецепторов, которые могут усиливать окислительный стресс и делать кровеносные сосуды в мозге более проницаемыми [ 33 , 34 ].

Депрессия

Было проведено перекрестное исследование выборки из 924 мужчин в возрасте 46-64 лет, которое показало, что уровни депрессии в были более чем в два раза чаще, у мужчин, гомоцистеин которых был высоким [ 35 ].

Второе исследование показало, что люди с наивысшим уровнем гомоцистеина (> 12 мкмоль / л) имеют тенденцию иметь более низкие уровни SAMe, питательного вещества, которое жизненно важно для производства нейротрансмиттеров, связанных с улучшением настроения [ 36 ].

Действительно, недавнее исследование показало, что высокий уровень гомоцистеина коррелирует с низким уровнем серотонина.

Некоторые исследователи предполагают, что депрессия после беременности вызвана временно высоким уровнем гомоцистеина [ 37 ].

Было показано, что добавление витаминов В2, В6, В12 и фолатов эффективно снижает уровень гомоцистеина и уменьшает симптомы депрессии [ 38 ].

Болезнь Альцгеймера

Высокие уровни гомоцистеина также связаны с ухудшением когнитивных функций и болезнью Альцгеймера [ 39 , 40 ].

Итальянское исследование показало, что пожилые люди с повышенным уровнем гомоцистеина в крови имеют высокий риск развития деменции. Они также плохо показали себя на когнитивных тестах [ 40 ].

Другое исследование показало, что у пожилых людей с уровнем гомоцистеина выше 14 мкмоль / л вероятность развития болезни Альцгеймера почти в два раза выше [ 41 ].

Другие исследования показали, что гомоцистеин способен вызывать повреждение нейронов в результате окислительного стресса, повреждения ДНК и активации проапоптотических факторов (гибели про-клеток) в моделях клеток и животных [ 42 ].

Например, исследователи обнаружили, что инкубация нейрональных клеток с гомоцистеином в течение 5 дней увеличивала продукцию активных форм кислорода в 4,4 раза. Такое повышение АФК вызывало нейрональную токсичность [ 42 ].

Болезнь Паркинсона

Повышенный уровень гомоцистеина может вызвать болезнь Паркинсона — инъекция гомоцистеина в мозг крысы вызывает болезнь Паркинсона [ 43 ].

В больших дозах леводопа (L-Dopa), основное средство лечения болезни Паркинсона, повышает уровень гомоцистеина [ 44 ].

Эффекты низкого гомоцистеина

Влияет на детоксикацию

Несмотря на то, что низкие уровни гомоцистеина гораздо реже и, как правило, менее важны, чем высокие уровни, они также могут вызывать проблемы со здоровьем.

Например, адекватные уровни гомоцистеина необходимы для выработки факторов, таких как цистеин, таурин и сульфат, которые важны для детоксикации, например, выработки глутатиона. Таким образом, низкие уровни гомоцистеина могут ограничивать пути детоксикации, которые отвечают на окислительный стресс [ 71 ].

Факторы, повышающие уровень гомоцистеина

Помимо воспалительных заболеваний, связанных с высоким уровнем гомоцистеина, существуют и другие факторы, которые могут повышать уровень гомоцистеина. Как правило, факторы, которые увеличивают потребность в метилировании, повышают уровень гомоцистеина.

1. Продукты с высоким содержанием метионина

Питание с высоким содержанием метионина, например, богатое мышечным мясом, может повысить уровень гомоцистеина в крови [ 72 ].

2. Гуанидиноацетат

Гуанидиноацетат является предшественником креатина. Метилирование гуанидиноацетата приводит к креатину. Введение гуанидиноацетата у крыс повышает уровень гомоцистеина на 50%, тогда как введение креатина может снизить уровень гомоцистеина на 25% [ 73 ].

3. Заболевание почек

Почки ответственны за удаление гомоцистеина из крови [ 74 , 75 ].

Почки также помогают превращать гомоцистеин в доброкачественные вещества [ 76 ].

Следовательно, любое снижение функции почек вызывает накопление гомоцистеина .

Это объясняет, почему люди с тяжелым заболеванием почек имеют очень высокий уровень гомоцистеина. Они также имеют показатели сердечно-сосудистых заболеваний в 30 раз выше, чем у здоровых людей [ 77 , 78 ].

Люди даже с легкими проблемами с почками имеют повышенный уровень гомоцистеина [ 79 , 80 , 81 ].

Высокий уровень гомоцистеина, несмотря на потребление гомоцистеина-понижающих питательных веществ (например, B6 и B12, фолатов), указывает на проблемы с почками [ 82 , 83 , 84 ].

Таким образом, улучшение функции почек может быть важным шагом в снижении уровня гомоцистеина.

4. Лекарства

Высокие уровни гомоцистеина также наблюдаются у тех, кто принимает специфические лекарства, включая метотрексат при ревматоидном артрите, глюкофаг (метформин) при диабете, холестирамин при высоком уровне триглицеридов в крови, ниацин при высоком уровне холестерина и ряд противоэпилептических препаратов [ 85 ].

Caffeine (Verhoef 2002): Cafcit®, Cafergot®, Esgic®, Excedrin Migraine®, Fioricet®, Fiorinal®, Norgesic®, Synalgos-DC®
Cholestyramine (Tonstad 1998): Questran®, Questran Light®, Cholybar®
Colestipol: Cholestid® (Seshadri 1999)
Fenofibrate (Foucher 2010): Antara®, Fenoglide®, Lipfen®, Lofibra®, Tricor®, Trilpix®
Levadopa (Lee 2010): Parcopa®, Sinemet®, Stalevo®
Metformin (Desouza 2002): ActoPlus Met®, Avandamet®, Fortamet®, Glucophage® Glucovance®, Glumetza®, Janumet® Metaglip® Prandimet® Riomet®
Methotrexate (Desouza 2002): Rheumatrex®
Niacin (Desouza 2002): Advicor®, Ocuvite®, Cardio Basics®CitraNatal®,Heplive®, Niaspan®, Simcor®
Nitrous oxide (Myles 2008)
Pemetrexed (Li 2007) Alimta®
Phenytoin(Mintzer 2009): Dilantin®, Phenytek®
Pyrimethamine (Das 1976): Daraprim®, Fansidar®
Sulfasalazine (Haagsma 1999): Asulfidine®

5. Стресс

Сдерживающий стресс повышает уровень гомоцистеина у крыс [ 86 ].

У женщин психологический стресс временно повышает уровень гомоцистеина, который возвращается к нормальному уровню после разрешения стресса [ 87 ].

6. Генетические факторы

Врожденная гомоцистинурия

В 1962 году исследователи обнаружили, что люди с редким генетическим состоянием, называемым гомоцистинурия, у которого дисфункциональный фермент ( мутации CBS ) приводит к накоплению гомоцистеина, подвергаются риску тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний в подростковом и 20-летнем возрасте [ 88 ].

Мутации MTHFR

Например, меньшая активность MTHFR вызывает накопление гомоцистеина . Это связано с тем, что ген MTHFR кодирует фермент метилентетрагидрофолатредуктазу, который помогает преобразовывать фолиевую кислоту в ее биологически активную форму 5-MTHF [ 89 ].

Мутации в MTHFR являются распространенным наследственным фактором риска повышенных уровней гомоцистеина.

Каждый человек имеет 2 гена MTHFR (по 1 от каждого родителя). Мутации только в одном гене MTHFR называют «гетерозиготными»; мутации обоих генов называются «гомозиготными». Подробнее о MTHFR читайте в статье «Что такое MTHFR?» и многие моменты станут понятными.

Генетические вариации в гене MTHFR приводят к снижению активности производимого фермента и связаны с рядом заболеваний и состояний, включая сердечно-сосудистые нарушения, неврологические дефекты, некоторые формы рака, психические расстройства, диабет и осложнения беременности [ 90 , 91 ].

Полный список болезней, ассоциированных с мутацией гена MTHFR от Бена Линча смотрите здесь >>

Две наиболее распространенные мутации MTHFR (полиморфизмы), обнаруженные у людей:

MTHFR C677T ( Rs1801133 ). Эта мутация (аллель A) связана с пониженной активностью фермента, повышенными уровнями общего гомоцистеина и измененным распределением фолата [ 92 ]. Люди с аллелем «А» для этой мутации демонстрируют снижение нормальной активности фермента на 35%, а индивидуумы «АА» — на 70% [ 93 ].
MTHFR A1298C ( rs1801131 ) . Эта мутация также влияет на активность MTFHR и уровни гомоцистеина, но в меньшей степени, чем C677T [ 92 ].

Снижение активности фермента MTHFR приводит к снижению конверсии аминокислоты гомоцистеина в метионин и накоплению гомоцистеина в крови [ 91 ].

Мутации BHMT

Бетаин-гомоцистеинметилтрансфераза (BHMT) катализирует превращение бетаина и гомоцистеина в диметилглицин и метионин [ 95 ].

Мутации CBS

Ген CBS кодирует фермент, называемый цистатион-бета-синтазой. Он отвечает за использование витамина В6 для превращения гомоцистеина и серина в молекулу цистатионина. Другой фермент превращает цистатионин в цистеин, который используется для образования белков или расщепляется и выводится с мочой [ 96 ].

Как снизить уровень гомоцистеина

Общеизвестно, что повышенный уровень гомоцистеина является модифицируемым фактором риска, т.е. правильные стратегии питания, образа жизни и пищевых добавок могут корректировать уровень гомоцистеина [ 98 ].

В целом, до 2/3 всех случаев гипергомоцистеинемии связано с недостатком одного или более витаминов В9, В12 и В6. Остальная треть – это более редкие причины.

1. Витамины группы В и фолат

Лучший способ предотвратить повышение уровня гомоцистеина — обеспечить достаточное потребление фолатов, витамина B12 и витамина B6.

Это можно сделать с помощью пищевых продуктов, так как фрукты, овощи, темно-листовая зелень, яйца и красное мясо, которые будут обеспечивать достаточное количество витаминов группы В, необходимых для поддержания гомоцистеина на нормальном уровне.

У людей с повышенным уровнем гомоцистеина применение добавок с фолатом (В9), B6 и B12 могут нормализовать уровень гомоцистеина [ 91 ].

B12 и B6 являются необходимыми кофакторами в метаболизме гомоцистеина через реметилирование или транссульфурацию [ 99 ].

Исследования показывают, что дефицит любого из этих витаминов вызывает повышение уровня гомоцистеина [ 99 ].

Для B12 мне нравятся капли метилкобаламина. Thorne Research делает отличную добавку B6, которую я часто рекомендую.

Фолиевая кислота расщепляется ферментом MTFHR до 5-метилтетрагидрофолата, который поставляет метильную группу, необходимую для метаболизма гомоцистеина в метионин [ 1 ].

5-метилтетрагидрофолат (5-MTHF) является активной формой фолиевой кислоты. Исследования показали, что добавка 5 — MTHF обеспечивает защиту от опасностей высокого уровня гомоцистеина .

Например, одно исследование показало, что 113 мкг / день 5 — MTHF понижали уровни гомоцистеина в среднем на 14,6% в течение 24 — недельного периода [ 100 ].

При попытке снизить уровень гомоцистеина важно принимать 5-MTHF, активную форму метилфолата. 5-MTHF почти в 7 раз сильнее, чем синтетическая фолиевая кислота, при повышении уровня фолата в крови [ 101 ].

В научных исследованиях, использовались дозы 1,000 мкг — 5,000 мкг в день 5 — MTHF для достижения желаемых сокращений концентраций гомоцистеина в плазме.

Я рекомендую L 5-MTHF в поисках здоровья

2. Доноры метила

Повышенная потребность в метильной группе повышает уровень гомоцистеина, поэтому добавки с донорами метила, такими как холин и бетаин, могут снизить уровень гомоцистеина.

У крыс высокий уровень гомоцистеина может подавляться холином и бетаином [ 102 , 103 ].

3. Эстроген

Более высокий статус эстрогена связан с более низкими уровнями гомоцистеина [ 104 ].

Действительно, у беременных, у женщин в пременопаузе и постменопаузе, которые получают заместительную терапию эстрогенами, уровень гомоцистеина ниже ( 105 ).

Эта отрицательная связь между эстрогеном и гомоцистеином может объяснить, почему в среднем у мужчин уровень гомоцистеина выше, чем у женщин [ 104 ].

Это также объясняет, почему терапия эстрогенами снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний [ 106 ].

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что эстроген снижает уровень гомоцистеина путем модуляции метаболизма тиоловых аминокислот, особенно метаболизма метионина [ 107 ].

4. Упражнение на сопротивление

У крыс с раком упражнения с отягощениями предотвращают нарушение метаболизма гомоцистеина и помогают печени лучше справляться с повышенным окислительным стрессом. Упражнения предотвратили увеличение гомоцистеина, которое могло быть вызвано опухолями, а также увеличили глутатион [ 108 ].