Международное исследование завершает самую большую генетическую карту психических расстройств | Про аутизм и другие нарушения развития
Международное исследование завершает самую большую генетическую карту психических расстройств

Международное исследование завершает самую большую генетическую карту психических расстройств

Международное исследование, опубликованное в журнале Cell , описало 109 генетических вариантов, связанных с восемью психическими расстройствами:

  1. Аутизм;
  2. СДВГ;
  3. Шизофрения;
  4. Биполярное расстройство;
  5. Депрессия;
  6. Обсессивно-компульсивное расстройство;
  7. Синдром Туретта;
  8. Нервная анорексия.

Это исследование продвигается Консорциумом психиатрической геномики – самой амбициозной международной платформой по генетике психиатрических состояний и возглавляется экспертом Джорданом В. Смоллером из Гарвардского университета (США). 

Помимо перечисления потенциальных генетических предрасположенностей и факторов устойчивости патологий, исследование определяет конкретные гены, которые разделяют патологии и завершает генетическую карту психических расстройств.

Генетическое влияние на психические расстройства выходит за пределы диагностических границ, что свидетельствует о значительной плейотропии участвующих локусов. Однако природа и механизмы этих плейотропных эффектов оставались неясными. 

Ученые провели анализ 232 964 случаев и 494 162 контролей из общегеномных исследований нервной анорексии, синдрома дефицита внимания / гиперактивности, расстройства аутистического спектра, биполярного расстройства, большой депрессии, обсессивно-компульсивного расстройства, шизофрении и синдрома Туретта. 

Генетический корреляционный анализ выявил значимую структуру в пределах восьми расстройств, выявив три группы взаимосвязанных расстройств. 

Мета-анализ по этим восьми расстройствам выявил 109 локусов, связанных как минимум с двумя психическими расстройствами, в том числе 23 локуса с плейотропными эффектами при четырех или более расстройствах и 11 локусов с антагонистическими эффектами при множественных расстройствах. 

Плейотропные локусы расположены в генах, которые демонстрируют повышенную экспрессию в мозге в течение всей жизни, начиная еще до рождения, со второго триместра беременности и играют заметную роль в процессах нейроразвития. Эти результаты имеют важное значение для психиатрической нозологии, разработки лекарств и прогнозирования риска.

Результаты

Во-первых, моделирование генетических корреляций между восемью расстройствами с использованием двух различных методов выявило три группы расстройств, основанных на общей геномике:

  • одну, включающую расстройства, характеризующиеся компульсивным поведением (нервная анорексия, обсессивно-компульсивное расстройство и синдром Туретта),
  • вторую, включающую настроение и психотические расстройства (депрессию, биполярное расстройство и шизофрению)
  • третью, включающий два ранних расстройства нервного развития (РАС и СДВГ) и одно расстройство, каждое из первых двух факторов (синдром Туретта и депрессию). 

Нагрузка депрессии на два фактора может отражать биологическую неоднородность в пределах депрессии, что согласуется с недавними данными, показывающими, что депрессия с ранним началом связана с генетическим риском развития СДВГ и с фенотипами нервного развития (Райс и др., 2019). 

В целом, эти результаты указывают на существенную попарную генетическую корреляцию между множественными расстройствами наряду с генетической структурой более высокого уровня, которая указывает на более широкие области, лежащие в основе генетического риска для психопатологии. Эти результаты противоречат классической, категорической классификации психических заболеваний.

Рисунок 1. Генетические отношения между восемью психиатрическими расстройствами
Рисунок 1. Генетические отношения между восемью психиатрическими расстройствами

Во-вторых, анализ на уровне вариантов подтверждает существование существенной плейотропии, при этом почти 75% из 146 значимых снипов по всему геному влияют на более чем одно из восьми исследованных расстройств. 

Мы также идентифицировали набор из 23 локусов с особенно обширными плейотропными профилями, затрагивающими четыре или более расстройств. См. таблицу >>

Наиболее высоко плейотропный локус в наших анализах с доказательствами связи со всеми восемью расстройствами был ген –  DCC, фундаментальный для раннего развития связей белого вещества в мозге (Bendriem and Ross, 2017). Предыдущие исследования показали, что DCC является основным регулятором направления аксонов (благодаря взаимодействию с нетрином-1 и драксином (Liu et al., 2018). Мутации с потерей функции при DCC вызывают тяжелые нейродевративные синдромы, включающие потерю комиссуральных путей средней линии и диффузную дезорганизацию трактов белого вещества (Bendriem and Ross, 2017Jamuar et al., 2017Marsh et al., 2017). Высоко плейотропный эффект вариабельности DCC при разнообразных психических расстройствах с детского и юношеского возраста будет соответствовать его роли как в ранней организации нейронных цепей, так и в созревании мезолимбических дофаминергических связей с префронтальной корой в подростковом возрасте  (Hoops and Flores, 2017Reynolds et al., 2018Vosberg et al., 2018).

Рисунок 2 Результаты мета-анализа перекрестных расстройств и картирования генов-кандидатов
Рисунок 2. Результаты мета-анализа перекрестных расстройств и картирования генов-кандидатов

В-третьих, мы определили набор локусов, которые оказывают противоположное влияние на риск психических расстройств. Примечательно, что они включали локусы с противоположными эффектами на пары расстройств, которые генетически коррелированы и имеют общие клинические особенности. Например, снип в MRSA был связан с противоположными эффектами при двух расстройствах  нервного  развития (аутизма и шизофрении), а вариант в KIAA1109 имел противоположные направленные эффекты при основных расстройствах настроения (биполярном и шизофрении).

Эти результаты подчеркивают сложность генетических взаимоотношений среди связанных расстройств и позволяют предположить, что общие генетические корреляции могут затенить более сложный набор генетических взаимоотношений на уровне конкретных локусов и путей, как это видно при иммуноопосредованных заболеваниях (Baurecht et al., 2015Lettre и Rioux, 2008Шмитт и др., 2016). 

Эта неоднородность эффектов между генетически коррелированными расстройствами также согласуется с недавним анализом, который выявил локусы, способствующие биологическим различиям между биполярным расстройствои и шизофренией, и обнаружил ассоциации оценки полигенного риска с конкретными размерами симптомов (Рабочая группа по биполярному расстройству и шизофрении Консорциума психиатрической геномики, 2018). 

Полная картина генетических взаимоотношений между фенотипами потребует понимания как одинаково, так и противоположно направленных эффектов. Кроме того, в той степени, в которой плейотропные локусы могут выявлять цели для обнаружения лекарств, противоположные направленные воздействия на психические расстройства могут помочь предвидеть проблемные побочные эффекты.

В четвертых, мы нашли обширные доказательства того, что эффекты нейроразвития лежат в основе генетики перекрестных расстройств психических заболеваний. В дополнение к DCC , связь между плейотропией и генетическими эффектами на развитие нервной системы была также обнаружена для других локусов в нашем анализе, включая RBFOX1, BRAF и KDM7A.

Анализ генного обогащения показал, что плейотропные локусы отличаются от локусов, специфичных для расстройств, по их участию в путях развития нервной системы, включая нейрогенез, регуляцию развития нервной системы и дифференцировку нейронов. 

Эти результаты согласуются с результатами меньшего недавнего анализа в популяционной датской когорте iPSYCH (включающей 46 008 случаев и 19 526 контролей по шести психоневрологическим расстройствам) (Schork et al., 2019). В этом анализе, в соответствии с данными настоящего исследования, функциональная геномная характеристика локусов перекрестных расстройств вовлекала процессы внутриутробного развития плода с большей пренатальной, чем постнатальной экспрессией. Кроме того, в обоих исследованиях SORCS3 стал значимым для всего генома локусом перекрестного беспорядка. Однако другие специфические локусы, типы клеток и пути, вовлеченные в анализ iPSYCH, отличались от идентифицированных в нашем исследовании. 

В дополнительном анализе мы не нашли доказательств значительного чрезмерного присутствия генов, связанных с плейотропными снипами, идентифицированных здесь среди ранее определенных областей геномного расстройства или генов, связанных с нарушениями нервного развития, из редких вариантов исследований (включая РАС, умственную отсталость и задержку развития) (Samocha et al., 2017Satterstrom et al., 2019) (Data S3.1–3.3).

В пятых, наш анализ профилей пространственно-временной экспрессии генов показал, что плейотропные локусы обогащены среди генов, экспрессируемых в типах нейрональных клеток, особенно во фронтальных или префронтальных областях. Они также продемонстрировали отличительную особенность генов, связанных с плейотропными локусами: по сравнению с локусами, специфичными для расстройства, они в среднем экспрессируются на более высоких уровнях как внутриутробно, так и постнатально ( рис. 5).

рис 5.

Более конкретно, локусы с одним расстройством (главным образом шизофренией) были связаны с генами, которые были преимущественно экспрессированы в первом триместре развития плода с последующим снижением в течение пренатального периода и затем относительно стабильных уровней постнатально. 

Напротив, средняя экспрессия генов, связанных с плейотропными локусами, достигла пика во втором триместре и оставалась сверхэкспрессированной на протяжении всей жизни. 

При разделении плейотропных локусов на группы, связанные с двумя расстройствами (в основном, шизофренией и биполярным расстройством), по сравнению с тремя или более расстройствами, мы наблюдали постоянный градиент большей экспрессии, связанный с более широкой плейотропией. Эти результаты основаны на средних профилях экспрессии, и не все индивидуальные паттерны экспрессии генов следуют этому паттерну.

Источник: DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.11.020

Нам очень важно ваше мнение, пожалуйста оцените статью. Надеемся, что она была вам полезна.
1 Звезда2 Звезды3 Звезды4 Звезды5 Звезд (1 оценок, среднее: 5,00 из 5)
Загрузка...

Не забудьте поделиться этой важной информацией с теми, кто может в ней нуждаться!