Кратко. Нейрональная усиливает медиаторы воспаления и приводит к образованию свободных радикалов и антиоксидантным ферментативным изменениям, которые являются основными невропатологическими признаками, ответственными за аутизм. при аутизме связана со снижением уровня АТФ из-за снижения уровня циклического аденозинмонофосфата. Модели аутизма у крыс были созданы путем интрацеребровентрикулярной инъекции пропионовой кислоты. Эти модели крыс имели дисфункцию памяти, снижение мышечной координации и дисбаланс походки. Биохимическая оценка крыс, обработанных пропионовой кислотой, показала изменения активности ферментов в нейрональных комплексах митохондриальной транспортной цепи электронов и увеличение провоспалительных цитокинов, окислительного стресса и липидных биомаркеров. Пероральное введение 10, 20 и 30 мг / кг активатора аденилатциклазы форсколина в течение 15 дней обращали эти изменения в зависимости от дозы. Эти данные показывают, что форсколин может облегчить нейрональную митохондриальную дисфункцию и улучшить неврологические симптомы у крыс с аутизмом.
Аутизм — это серьезное и распространенное поведенческое расстройство нервного развития (Choudhuryet al., 2012), характеризующееся нарушением социального поведения и общения, повторяющимся поведением (Myers et al., 2007) и сенсорными изменениями (Al-Lahham et al., 2010). Патологические признаки аутизма включают:
- митохондриальную дисфункцию,
- окислительный стресс,
- нейровоспаление,
- нейровозбуждение,
- аномальное образование синапсов,
- избыточную экспрессию глиальных клеток в связанных с аутизмом областях головного мозга (мозжечок, кора головного мозга, миндалина и гиппокамп),
- нейротрансмиттерные аномалии (включая снижение гамма-аминогруппы, но не кислоты, повышение уровня , повышение уровня дофамина и нарушение регуляции серотонинергической системы и в мозге) (McDougle et al., 2005; Al-Gadani et al., 2009; Morgan et al., 2010).
Химические токсины, такие как вальпроевая кислота и пропионовая кислота, играют важную роль в развитии аутизма (Sandhya et al., 2012). Если мать подвергается воздействию талидомида, седативного или противорвотного препарата во время беременности, то у потомства есть риск деформации конечностей и аутистических поведенческих расстройств (Strömland et al., 1994; Lawler et al., 2004; Ragini и др., 2011). Пропионовая кислота (РРА) является пищевым консервантом (Zárate et al., 2004), который проходит через липидный бислой клеточной мембраны и отвечает за внутриклеточное подкисление, что приводит к изменениям (включая биосинтез и высвобождение дофамина, и ), и в основном влияет на поведенческую функцию (Brockand Buckel, 2004; Gupta et al., 2008). PPA ингибирует Na + / K +АТФазная активность увеличивает нейровозбуждение, которое может усиливать деполяризацию нейронов, приводя к нарушению двигательной активности (Wyse et al., 1998), а также способствует внутриклеточному высвобождению кальция. Пропионовая кислота может влиять на митохондриальный метаболизм и увеличивать окислительный стресс и синаптическую передачу в мозге людей с аутизмом (Nakao et al., 1992). Индукция пропионовой кислоты препятствует клеточным метаболитам в цикле трикарбоновых кислот, где он препятствует превращению сукцинил-Ко-А в сукцинат для образования FADH2, который потребляется комплексом-II, дополнительно ухудшает синтез АТФ, приводя к дисфункции митохондрий, и мешает с общим клеточным метаболизмом (Macfabe, 2013). Введение пропионовой кислоты грызунам привело к поражениям ЦНС, которые избирательно нацелены на правый боковой желудочек, стриатум, кору головного мозга, мозжечок.
При аутизме функционирование митохондрий особенно изменено в дорсальной префронтальной коре, что связано с нарушениями речи, умственной отсталостью, неспособностью к обучению, судорогами и желудочно-кишечными расстройствами (Minshew et al., 1993; Aliev et al., 2009).
Циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) признан универсальным регулятором клеток и генерируется в результате катализа аденилциклазы (АЦ) из АТФ (Lee et al., 2013; Li et al., 2018). Иммунная функция, рост, дифференцировка, экспрессия генов и метаболизм нуждаются в передаче сигналов цАМФ. ЦАМФ активирует цАМФ-зависимую протеинкиназу (цАМФ / ПК А), что приводит к фосфорилированию CREB (Schenk and Snaar-Jagalska, 1999). CREB является конститутивно экспрессируемым транскрипционным агентом в ядрах нейронов гиппокампа, во внутреннем митохондриальном компартменте, а также в ядре (Cammarota et al., 1999).
Дитерпеноид форсколин (FSK), полученный из Coleus forskohlii активирует аденилциклазу, увеличивая внутриклеточный цАМФ и приводя к различным физиологическим эффектам (Mehan et al., 2017). В настоящее время доступно много лекарств, но они дают только симптоматическое облегчение и не препятствуют развитию аутизма. Поэтому терапевтические подходы для новых фармакологических вмешательств оставались неясными. Митохондриальная дисфункция встречается в основном у аутичных индивидуумов, из-за чего снижается уровень цАМФ, ответственного за низкую выработку АТФ (Song et al., 1997). Кроме того, повышенный уровень вторичного мессенджера цАМФ или фосфорилирование CREB можно получить с помощью прямого активатора аденилциклазы форсколина. Поэтому в этом исследовании мы исследовали нейропротективный потенциал форсколина у крыс, отравленных пропионовой кислотой.
Пропионовая кислота (PPA), обычно используемая в качестве пищевого консерванта, является конечным продуктом метаболизма кишечных бактерий и, как сообщается, замедляет митохондриальный комплекс ETC-II, а также активность комплекса-I, ответственного за нарушение регуляции нейрональной митохондриальной энергии (Macfabe, 2013).
Пропионовая кислота нейромитохондриального токсина препятствует превращению сукцината в цикл трикарбоновых кислот (фумаратин-трикарбоновую кислоту), ответственный за выработку FADH2-опосредованного изменения комплекса-II в митохондриальной электронной транспортной цепи (ETC), с помощью которой он непосредственно ингибирует митохондриальный метаболический фермент сукцинатдегидрогеназу и NAD где он потребляется в комплексе-I с помощью комплекса ферментов-I (NADPH-оксидаза), а также участвует в нарушении регуляции комплекса-IV (цитохром-C-оксидаза). Пропионовая кислота является конечным белковым комплексом в ETC, способствуя контрастному электрохимическому потенциалу, который комплекс-V (АТФ-синтаза) синтезирует АТФ. Чтобы подтвердить связанные с аутизмом нейрохимические и моторные изменения, пропионовая кислота стала основным экспериментальным инструментом [Рисунок 1] (Thomas et al., 2014). У крыс пропионовая кислота приводит к повышению уровня лактата, что приводит к истощению энергии, вызванному нейровозбуждением, аномальной активации NMDA-рецепторов и последующему притоку Ca 2+ (Nakao et al., 1992).
В настоящем исследовании отмечен дефицит латентности к приобретению и удержанию у MWM и EPM у крыс, обработанных PPA, чем у нормальных крыс и крыс, получавших только FSK. Предыдущее исследование показало, что инъекция PPA приводила к дефициту памяти и дисбалансу при ходьбе, наблюдаемым с помощью различных поведенческих моделей, таких как EPM, MWM, FST, тест пересечения луча и сила сцепления для аутичных крыс (Dubey et al., 1981).
Внутрицеребровентрикулярное введение пропионовой кислоты у грызунов вызывает известные биохимические модификации в серотонергической, глутаматергической, ГАМКергической, холинергической и дофаминергической системах (Cannizzaro et al., 2003). Пропионовая кислота вызывает поведенческие, нейрохимические и патологические изменения у крыс. В этом исследовании форсколин-опосредованное увеличение АТФ связано с активацией цАМФ / CREB (Seamon et al., 1981).
Сообщалось, что аутизм приводит к изменению холинергической нейротрансмиссии (Minshew et al., 1997). В результате холинергических нарушений, особенно в областях мозга, связанных с холинергической передачей нейронов, способности к обучению и памяти изменяются (Kim et al., 2014). В этом исследовании мы заметили значительное увеличение активности AchE. Эта повышенная активность AchE была частично восстановлена форсколином.
Нарушение равновесия произошло в результате увеличения выработки АФК, снижения уровня свободных радикалов и антиоксидантов в мозге аутистов (Perry et al., 2001). Пропионовая кислота также усиливает перекисное окисление липидов и другие маркеры свободных радикалов (El-Ansary et al., 2012). Это исследование показало, что терапия форсколином значительно восстановила антиоксидантную систему и значительно снизила уровень маркеров окислительного стресса и восстановила активность I, II, IV и V комплексов.
Причиной нейровоспалительного действия пропионовой кислоты было изменение уровней нейровоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-6 и IL-10. В этом исследовании лечение форсколином заметно ослабляло уровни воспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-6, IL-1β и повышало уровень IL-10 в гомогенате мозга крысы. Кроме того, повышение уровня лактатдегидрогеназы наблюдалось в мозге крыс, отравленных пропионовой кислотой.
Это исследование показывает, что форсколин сам по себе не привел к каким-либо значительным изменениям в поведенческих и нейрохимических параметрах. Но терапия форсколином (10, 20 и 30 мг / кг) привела к значительным изменениям в поведенческих и нейрохимических оценках по сравнению с крысами, получавшими пропионовую кислоту. Результаты этого исследования показывают, что форсколин проявляет антиоксидантные эффекты за счет снижения ROS и обеспечения его потенциала против окислительного повреждения, вызванного пропионовой кислотой. Постоянноее введение форсколина в дозе 30 мг / кг показало сильное нейропротективное действие на все поведенческие и нейрохимические изменения. [58]
Есть несколько ограничений этого исследования. Во-первых, мы не измеряли молекулярные параметры, такие как уровни цАМФ, PKa, CREB у крыс, получавших пропионовую кислоту. Во-вторых, мы не исследовали эффекты долгосрочных фармакологических вмешательств форсколина и в сочетании с другими стандартными клиническими препаратами, используемыми у пациентов с аутизмом.
В заключение, постоянная добавка форсколина эффективно и дозозависимо регулирует токсические нейрохимические и поведенческие изменения у крыс, отравленных пропионовой кислотой. Форсколин, как активатор аденилатциклазы, связанный с активацией cAMP / CREB, может стать будущим лечением нейродегенеративных заболеваний, таких как аутизм. (см.рис 2)
Источник: DOI: 10.4103/1673-5374.270316
