Митохондриальные болезни у детей отличаются прогрессирующим характером течения и тяжелыми клиническими проявлениями, обусловленными поражением нервной, мышечной систем, а также других органов.
Частота заболеваний оценивается как 1:5000—1:8000 новорожденных [1, 2].
В основе митохондриальных болезней лежат генетически детерминированные дефекты ферментных комплексов дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования, дефекты структурных митохондриальных белков, нарушения транспорта протеинов через мембрану митохондрий. Следствием указанных дефектов является недостаточное образование макроэргических соединений, расстройства тканевого дыхания.
Основные обменные нарушения, свойственные митохондриальным болезням:
- ацидоз с повышенным уровнем в крови молочной и пировиноградной кислот,
- кетонемия (особенно после еды),
- снижение содержания общего и свободного ,
- увеличение почечной экскреции органических кислот (в частности, метаболитов цикла Кребса),
- повышение показателей перекисного окисления липидов [3—6].
Заболевания отличаются выраженным клиническим полиморфизмом и генетической гетерогенностью в связи с тем, что белки митохондрий и субъединицы комплексов дыхательной цепи находятся под контролем и ядерной, и митохондриальной ДНК.
Предполагается, что в раннем детском возрасте чаще встречаются митохондриальные болезни, обусловленные ядерными мутациями и подчиняющиеся законам менделевского наследования. У детей старшего возраста и у взрослых более распространены болезни, связанные с мутациями митохондриальной ДНК, которые наследуются по материнской линии или встречаются в родословных в виде спорадических случаев [4, 5].
Для лечения больных используются лекарственные средства, способствующие повышению продуктивности тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования.
Сведения об эффективности лечения противоречивы [7—11]. Наши наблюдения показали положительное влияние лечения на состояние детей [12]. Целью настоящей работы служил анализ эффективности терапии у больных с разными формами митохондриальных заболеваний, в том числе при длительном катамнезе.
Характеристика детей и методы исследования
Под нашим наблюдением в отделении врожденных и наследственных заболеваний Московского НИИ педиатрии и детской хирургии получили лечение 57 детей с митохондриальной патологией, в том числе 30 мальчиков и 27 девочек в возрасте от 1 года до 16 лет.
При оценке результатов лечения дети были разделены на три группы в соответствии с клиническими формами. Возраст больных 3 групп достоверно различался (p<0,05).
В 1-ю группу вошел 21 пациент (средний возраст 12,7±0,6 года) с митохондриальными синдромами Кернса—Сейра (n=11), MELAS (n=7) и MERRF (n=3).
Во 2-ю группу были включены 28 больных (средний возраст 9,7±1,09 года) с диагнозом митохондриальной энцефаломиопатии (энцефаломиопатия в сочетании с кардиомиопатией, включая синдром Барта, и неклассифицированная форма заболевания).
3-ю группу составили 8 детей (средний возраст 2,6±0,56 года) с подострой некротизирующей энцефаломиопатией Лея — наиболее распространенной митохондриальной патологией раннего возраста.
Диагноз больным был установлен на основании комплексного клинического и лабораторного обследования, включающего морфологический и гистохимический анализ биоптата мышечной ткани (лаборатория общей патологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии), молекулярно-генетические исследования (Медико-генетический научный центр РАМН).
Уровень молочной и пировиноградной кислот в крови пациентов определяли с помощью энзиматического метода натощак и на фоне стандартного глюкозотолерантного теста.
Для анализа содержания общего в сыворотке крови использовали энзиматический тест (Roche, Germany).
Состав органических кислот в моче определяли методом газовой хроматографии — хромато-масс-спектрометрии (хромато-масс-спектрометр HP-5995 фирмы Хьюлет Паккард).
Для количественного определения выраженности клинических признаков и их динамики в процессе лечения была использована балльная оценка, при которой максимальная тяжесть отдельных проявлений оценивалась в 4 балла [12].
Дети получали комплекс лекарственных средств, в том числе переносчики электронов в дыхательной цепи, витамины-кофакторы биоэнергетического обмена, левокарнитин (20% элькар), антиоксиданты.
Дозировки и продолжительность курса приема отдельных препаратов указаны в таблице.
Курс повторяли через 1—2 мес. Медикаментозное лечение сочеталось с диетотерапией: больным рекомендовалось диетическое питание с уменьшенным содержанием легкоусвояемых углеводов до 10 г/кг.
Основными клиническими критериями эффективности терапии служили:
- улучшение переносимости физической нагрузки;
- снижение выраженности миопатического синдрома и координаторных расстройств;
- исчезновение приступов головной боли, тошноты и рвоты;
- улучшение психического развития, настроения, памяти;
- снижение тяжести или исчезновение судорог;
- улучшение состояния сердечно-сосудистой системы и параметров физического развития.
Лабораторные критерии эффективности терапии: снижение уровня молочной кислоты в крови, увеличение содержания общего карнитина в крови, исчезновение органической ацидурии. Для обработки количественных результатов были применены методы математической статистики с вычислением средней и ошибки средней (M±m). Достоверным считался уровень значимости p<0,05.
Результаты и обсуждение
Анализ показал различие клинических фенотипов у детей разных групп. Так, в 1-й группе у детей с митохондриальными синдромами в клиническом статусе превалировали выраженные миопатические проявления (2,9±0,17 балла), низкая переносимость физической нагрузки (2,6±0,24 балла), нарушение физического развития (дефицит роста 2,3±0,35 балла) и поражение других систем (рис. 1, а).
При митохондриальной энцефаломиопатии (2-я группа) доминировали мышечная гипотония и слабость (2,8±0,19 балла), а также признаки вовлечения в патологический процесс центральной нервной системы (рис. 1, б). Полиорганность поражения была менее выраженной, чем у детей 1-й группы.
Особенно отличались клинические проявления у детей с болезнью Лея: превалировала тяжелая энцефалопатия (3,5±0,19 балла) с нарушением зрения (2,8±0,18 балла), координаторными расстройствами (2,7±0,27 балла), судорогами (2,3±0,67 балла), задержкой физического развития и приступами рвоты (рис.1, в). Сравнение тяжести клинических признаков у детей 3 групп показало, что при болезни Лея были достоверно более выражены дефицит массы тела, тяжесть энцефалопатии и координаторных расстройств.
Более тяжелое поражение сердца наблюдалось у детей 1-й группы, а пациенты 2-й группы отличались от других менее тяжелым нарушением физического развития.
Через 6—12 мес после начала лечения у большей части больных отмечалось улучшение состояния. Так, у детей с митохондриальными синдромами (1-я группа) наблюдалось достоверное снижение утомляемости, выраженности миопатических проявлений, координаторных расстройств, частоты эпилептических приступов и др.
У детей с митохондриальными энцефаломиопатиями (2-я группа) динамика состояния была сходной.
У детей с болезнью Лея (3-я группа) также удалось наблюдать достоверную небольшую положительную динамику в разных сферах: снижение тяжести судорожного синдрома, частоты приступов рвоты, улучшение показателей физического и психомоторного развития.
На рис. 2 представлено в процентах снижение выраженности отдельных проявлений у пациентов трех групп. При сравнении заметно, что при митохондриальных синдромах и болезни Лея благоприятная динамика была менее выражена.
Так, у детей 1-й группы произошло существенное снижение частоты и тяжести приступов тошноты и рвоты. Но тяжесть миопатических проявлений, эпилептических приступов, утомляемости, координаторных расстройств уменьшилась лишь приблизительно на 20%.
У детей с болезнью Лея примерно на 40% снизилась тяжесть приступов судорог и рвоты. На 25—30% улучшилось состояние мышечной системы, отмечена прибавка массы тела, умеренно улучшилось психомоторное развитие.
Тогда как у детей 2-й группы с неклассифицированными энцефаломиопатиями выраженность приступов рвоты снизилась почти на 80%, судорог — более чем вполовину, тяжесть остальной симптоматики — на 40—30%.
Лабораторное обследование больных показало улучшение метаболических признаков митохондриальной недостаточности — достоверное снижение уровня лактата в крови, повышение уровня общего карнитина (рис. 3), существенное уменьшение почечной экскреции метаболитов цикла Кребса. Значимых различий между группами не установлено.
На рис. 4 представлены отдаленные результаты лечения детей с митохондриальной патологией — после 2—3 лет наблюдения. В анализ вошли все дети 1-й и 3-й групп и большинство (23) больных 2-й группы.
В 1-й группе почти у 1/5 пациентов (4 детей) отмечена стабилизация состояния, у такого же количества больных произошло отчетливое прогрессирование заболевания с ухудшением состояния. У большинства (13) детей наблюдалось медленное прогрессирование патологии.
Во 2-й группе более чем у половины детей отмечалась стабилизация или даже улучшение состояния. У остальных пациентов наблюдалось медленное прогрессирование болезни.
В 3-й группе отдаленные результаты показали дальнейшее прогрессирование заболевания с ухудшением состояния у всех детей.
Таким образом, установлена разная эффективность лечения у детей с различными формами митохондриальной патологии. Наилучшие результаты получены у больных с митохондриальными энцефаломиопатиями. Эти дети исходно демонстрировали несколько меньшую тяжесть заболевания, у них отмечены лучшие результаты терапии через 6—12 мес наблюдения и в более отдаленные сроки. Наименьший терапевтический эффект установлен у детей с болезнью Лея, что связано с тяжестью этой нейродегенеративной патологии. Тем не менее важно, что при болезни Лея у всех детей в начале лечения был отмечен относительно кратковременный, но четкий положительный эффект [13].
Анализ отдаленных результатов терапии показал, что у пациентов с митохондриальной патологией, получающих лечение, в большинстве случаев заболевание медленно прогрессирует. В то же время обращает внимание, что у значительной части детей удается добиться стабилизации состояния. Таким образом, комплексное лечение позволяет улучшить качество жизни многих больных.
Результаты проведенных исследований показали, что несмотря на позитивные сдвиги в состоянии здоровья детей, страдающих митохондриальными заболеваниями, проблема лечения таких больных сохраняет свою актуальность. Необходимы поиск и разработка новых лекарственных препаратов, их сочетаний, способных компенсировать митохондриальную недостаточность, улучшить клиническое состояние детей и обеспечить их медико-социальную адаптацию.
Авторы: Е.А. Николаева, М.И. Яблонская, М.Н. Харабадзе, М.Б. Курбатов, И.М. Новикова, П.В. Новиков
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии
Литература
1. Skladal D., Halliday J., Thorburn R. Minimum birth prevalence of mitochondrial respiratory chain disorders in children // Brain. 2003. Vol. 126. P. 1905—1912. [su_expand more_text=»Показать еще» hide_less=»yes» link_color=»#d70c0d»]2. Naviaux R.K. Developing a systematic approach to the diagnosis and classification of mitochondrial disease // Mitochondrion. 2004. № 4. P. 351—361. 3. Наследственные болезни нервной системы / Под ред. Ю.Е. Вельтищева, П.А. Темина. М.: Медицина, 1998. 496 с. 4. DiMauro S., Schon E.A. Mitochondrial respiratory-chain diseases // N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 348. P. 2656—2668. 5. Smeitink J.A., Zeviani M., Turnbull D.M., Jacobs H.T. Mitochondrial medicine: a metabolic perspective on the pathology of oxidative phosphorylation disorders // Cell Metabolism. 2006. № 3. P. 9—11. 6. Николаева Е.А., Сухоруков В.С. Современная диагностика митохондриальных болезней у детей // Росс. вестн. перинатол. и педиатр. 2007. № 4. С. 11—21. 7. Matthews P. M., Ford B., Dandurand R.J. et al. Coenzyme Q10 with multiple vitamins is generally ineffective in treatment of mitochondrial disease // Neurology. 1993. Vol. 43. P. 884— 890. 8. Taylor R.W., Chinnery P.F., Clark K.M. et al. Treatment of mitochondrial disease // J. Bioenerg. Biomembr. 1995. Vol. 29. P. 195—203. 9. Scaglia F., Towbin J.A., Craigan W.J. et al. Clinical spectrum, morbidity and mortality in 113 pediatric patients with mitochondrial disease // Pediatrics. 2004. Vol. 114. P. 925—931. 10. Garcia-Cazoria A., De Lonlay P., Nassogne M.C. et al. Longterm follow-up of neonatal mitochondrial cytopathies: a study of 57 patients // Pediatrics. 2005. Vol. 116. P. 1170—1177. 11. Debray F.G., Lambert M., Chevalier I. et al. Long-term outcome and clinical spectrum of 73 pediatric patients with mitochondrial diseases // Pediatrics. 2007. Vol. 119. № 4. P. 722— 733. 12. Николаева Е.А. Эффективность патогенетической терапии митохондриальных заболеваний у детей // Вестн. педиатр. фармакол. и нутрициол. 2004. № 1. С. 54—59. 13. Николаева Е.А., Яблонская М.И., Барсукова П.Г. и др. Болезнь Лея, обусловленная мутацией гена SURF1: диагностика и подходы к терапевтической коррекции // Росс. вестн. перинатол. и педиатр. 2006. № 2. С. 27—31.[/su_expand]
