Эффективность комплексной терапии при разных формах митохондриальных заболеваний у детей

Эффективность комплексной терапии при разных формах митохондриальных заболеваний у детей

Митохондриальные болезни у детей отличаются прогрессирующим характером течения и тяжелыми клиническими проявлениями, обусловленными поражением нервной, мышечной систем, а также других органов.

Частота заболеваний оценивается как 1:5000—1:8000 новорожденных [1, 2].

В основе митохондриальных болезней лежат генетически детерминированные дефекты ферментных комплексов дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования, дефекты структурных митохондриальных белков, нарушения транспорта протеинов через мембрану митохондрий. Следствием указанных дефектов является недостаточное образование макроэргических соединений, расстройства тканевого дыхания.

Основные обменные нарушения, свойственные митохондриальным болезням:

  • ацидоз с повышенным уровнем в крови молочной и пировиноградной кислот,
  • кетонемия (особенно после еды),
  • снижение содержания общего и свободного карнитина,
  • увеличение почечной экскреции органических кислот (в частности, метаболитов цикла Кребса),
  • повышение показателей перекисного окисления липидов [3—6].

Заболевания отличаются выраженным клиническим полиморфизмом и генетической гетерогенностью в связи с тем, что белки митохондрий и субъединицы комплексов дыхательной цепи находятся под контролем и ядерной, и митохондриальной ДНК.

Предполагается, что в раннем детском возрасте чаще встречаются митохондриальные болезни, обусловленные ядерными мутациями и подчиняющиеся законам менделевского наследования. У детей старшего возраста и у взрослых более распространены болезни, связанные с мутациями митохондриальной ДНК, которые наследуются по материнской линии или встречаются в родословных в виде спорадических случаев [4, 5].

Для лечения больных используются лекарственные средства, способствующие повышению продуктивности тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования.

Сведения об эффективности лечения противоречивы [7—11]. Наши наблюдения показали положительное влияние лечения на состояние детей [12]. Целью настоящей работы служил анализ эффективности терапии у больных с разными формами митохондриальных заболеваний, в том числе при длительном катамнезе.

Характеристика детей и методы исследования

Под нашим наблюдением в отделении врожденных и наследственных заболеваний Московского НИИ педиатрии и детской хирургии получили лечение 57 детей с митохондриальной патологией, в том числе 30 мальчиков и 27 девочек в возрасте от 1 года до 16 лет.

При оценке результатов лечения дети были разделены на три группы в соответствии с клиническими формами. Возраст больных 3 групп достоверно различался (p<0,05).

В 1-ю группу вошел 21 пациент (средний возраст 12,7±0,6 года) с митохондриальными синдромами Кернса—Сейра (n=11), MELAS (n=7) и MERRF (n=3).

Во 2-ю группу были включены 28 больных (средний возраст 9,7±1,09 года) с диагнозом митохондриальной энцефаломиопатии (энцефаломиопатия в сочетании с кардиомиопатией, включая синдром Барта, и неклассифицированная форма заболевания).

3-ю группу составили 8 детей (средний возраст 2,6±0,56 года) с подострой некротизирующей энцефаломиопатией Лея — наиболее распространенной митохондриальной патологией раннего возраста.

Диагноз больным был установлен на основании комплексного клинического и лабораторного обследования, включающего морфологический и гистохимический анализ биоптата мышечной ткани (лаборатория общей патологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии), молекулярно-генетические исследования (Медико-генетический научный центр РАМН).

Уровень молочной и пировиноградной кислот в крови пациентов определяли с помощью энзиматического метода натощак и на фоне стандартного глюкозотолерантного теста.

Для анализа содержания общего карнитина в сыворотке крови использовали энзиматический тест (Roche, Germany).

Состав органических кислот в моче определяли методом газовой хроматографии — хромато-масс-спектрометрии (хромато-масс-спектрометр HP-5995 фирмы Хьюлет Паккард).

Для количественного определения выраженности клинических признаков и их динамики в процессе лечения была использована балльная оценка, при которой максимальная тяжесть отдельных проявлений оценивалась в 4 балла [12].

Дети получали комплекс лекарственных средств, в том числе переносчики электронов в дыхательной цепи, витамины-кофакторы биоэнергетического обмена, левокарнитин (20% элькар), антиоксиданты.

Дозировки и продолжительность курса приема отдельных препаратов указаны в таблице.

Комплекс лечения детей с митохондриальными заболеваниями

Курс повторяли через 1—2 мес. Медикаментозное лечение сочеталось с диетотерапией: больным рекомендовалось диетическое питание с уменьшенным содержанием легкоусвояемых углеводов до 10 г/кг.

Основными клиническими критериями эффективности терапии служили:

  • улучшение переносимости физической нагрузки;
  • снижение выраженности миопатического синдрома и координаторных расстройств;
  • исчезновение приступов головной боли, тошноты и рвоты;
  • улучшение психического развития, настроения, памяти;
  • снижение тяжести или исчезновение судорог;
  • улучшение состояния сердечно-сосудистой системы и параметров физического развития.

Лабораторные критерии эффективности терапии: снижение уровня молочной кислоты в крови, увеличение содержания общего карнитина в крови, исчезновение органической ацидурии. Для обработки количественных результатов были применены методы математической статистики с вычислением средней и ошибки средней (M±m). Достоверным считался уровень значимости p<0,05.

Результаты и обсуждение

Анализ показал различие клинических фенотипов у детей разных групп. Так, в 1-й группе у детей с митохондриальными синдромами в клиническом статусе превалировали выраженные миопатические проявления (2,9±0,17 балла), низкая переносимость физической нагрузки (2,6±0,24 балла), нарушение физического развития (дефицит роста 2,3±0,35 балла) и поражение других систем (рис. 1, а).

При митохондриальной энцефаломиопатии (2-я группа) доминировали мышечная гипотония и слабость (2,8±0,19 балла), а также признаки вовлечения в патологический процесс центральной нервной системы (рис. 1, б). Полиорганность поражения была менее выраженной, чем у детей 1-й группы.

Особенно отличались клинические проявления у детей с болезнью Лея: превалировала тяжелая энцефалопатия (3,5±0,19 балла) с нарушением зрения (2,8±0,18 балла), координаторными расстройствами (2,7±0,27 балла), судорогами (2,3±0,67 балла), задержкой физического развития и приступами рвоты (рис.1, в). Сравнение тяжести клинических признаков у детей 3 групп показало, что при болезни Лея были достоверно более выражены дефицит массы тела, тяжесть энцефалопатии и координаторных расстройств.

Более тяжелое поражение сердца наблюдалось у детей 1-й группы, а пациенты 2-й группы отличались от других менее тяжелым нарушением физического развития.

Через 6—12 мес после начала лечения у большей части больных отмечалось улучшение состояния. Так, у детей с митохондриальными синдромами (1-я группа) наблюдалось достоверное снижение утомляемости, выраженности миопатических проявлений, координаторных расстройств, частоты эпилептических приступов и др.

У детей с митохондриальными энцефаломиопатиями (2-я группа) динамика состояния была сходной.

У детей с болезнью Лея (3-я группа) также удалось наблюдать достоверную небольшую положительную динамику в разных сферах: снижение тяжести судорожного синдрома, частоты приступов рвоты, улучшение показателей физического и психомоторного развития.

На рис. 2 представлено в процентах снижение выраженности отдельных проявлений у пациентов трех групп. При сравнении заметно, что при митохондриальных синдромах и болезни Лея благоприятная динамика была менее выражена.

Так, у детей 1-й группы произошло существенное снижение частоты и тяжести приступов тошноты и рвоты. Но тяжесть миопатических проявлений, эпилептических приступов, утомляемости, координаторных расстройств уменьшилась лишь приблизительно на 20%.

Снижение выраженности клинических признаков
через 6—12 мес у детей 1-й (а), 2-й (б) и 3-й (в) групп.
Рис 2а. Снижение выраженности клинических признаков через 6—12 мес у детей 1-й (а) группы.

У детей с болезнью Лея примерно на 40% снизилась тяжесть приступов судорог и рвоты. На 25—30% улучшилось состояние мышечной системы, отмечена прибавка массы тела, умеренно улучшилось психомоторное развитие.

Рис 2в. Снижение выраженности клинических признаков через 6—12 мес у детей 3-й (в) группы.

Тогда как у детей 2-й группы с неклассифицированными энцефаломиопатиями выраженность приступов рвоты снизилась почти на 80%, судорог — более чем вполовину, тяжесть остальной симптоматики — на 40—30%.

Рис 2б. Снижение выраженности клинических признаков через 6—12 мес у детей 2-й (б) группы.

Лабораторное обследование больных показало улучшение метаболических признаков митохондриальной недостаточности — достоверное снижение уровня лактата в крови, повышение уровня общего карнитина (рис. 3), существенное уменьшение почечной экскреции метаболитов цикла Кребса. Значимых различий между группами не установлено.

Рис. 3. Динамика уровня общего карнитина в крови у детей
с митохондриальными синдромами (n=6) на фоне комплексной терапии с включением элькара в дозе 30 мг/кг в течение
2 мес.
Рис. 3. Динамика уровня общего карнитина в крови у детей с митохондриальными синдромами (n=6) на фоне комплексной терапии с включением элькара в дозе 30 мг/кг в течение 2 мес.

На рис. 4 представлены отдаленные результаты лечения детей с митохондриальной патологией — после 2—3 лет наблюдения. В анализ вошли все дети 1-й и 3-й групп и большинство (23) больных 2-й группы.

Рис. 4. Отдаленные (через 2—3 года) результаты лечения
детей с митохондриальными заболеваниями.
Рис. 4. Отдаленные (через 2—3 года) результаты лечения детей с митохондриальными заболеваниями.

В 1-й группе почти у 1/5 пациентов (4 детей) отмечена стабилизация состояния, у такого же количества больных произошло отчетливое прогрессирование заболевания с ухудшением состояния. У большинства (13) детей наблюдалось медленное прогрессирование патологии.

Во 2-й группе более чем у половины детей отмечалась стабилизация или даже улучшение состояния. У остальных пациентов наблюдалось медленное прогрессирование болезни.

В 3-й группе отдаленные результаты показали дальнейшее прогрессирование заболевания с ухудшением состояния у всех детей.

Таким образом, установлена разная эффективность лечения у детей с различными формами митохондриальной патологии. Наилучшие результаты получены у больных с митохондриальными энцефаломиопатиями. Эти дети исходно демонстрировали несколько меньшую тяжесть заболевания, у них отмечены лучшие результаты терапии через 6—12 мес наблюдения и в более отдаленные сроки. Наименьший терапевтический эффект установлен у детей с болезнью Лея, что связано с тяжестью этой нейродегенеративной патологии. Тем не менее важно, что при болезни Лея у всех детей в начале лечения был отмечен относительно кратковременный, но четкий положительный эффект [13].

Анализ отдаленных результатов терапии показал, что у пациентов с митохондриальной патологией, получающих лечение, в большинстве случаев заболевание медленно прогрессирует. В то же время обращает внимание, что у значительной части детей удается добиться стабилизации состояния. Таким образом, комплексное лечение позволяет улучшить качество жизни многих больных.

Результаты проведенных исследований показали, что несмотря на позитивные сдвиги в состоянии здоровья детей, страдающих митохондриальными заболеваниями, проблема лечения таких больных сохраняет свою актуальность. Необходимы поиск и разработка новых лекарственных препаратов, их сочетаний, способных компенсировать митохондриальную недостаточность, улучшить клиническое состояние детей и обеспечить их медико-социальную адаптацию.

Авторы: Е.А. Николаева, М.И. Яблонская, М.Н. Харабадзе, М.Б. Курбатов, И.М. Новикова, П.В. Новиков

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии

Литература

1. Skladal D., Halliday J., Thorburn R. Minimum birth prevalence of mitochondrial respiratory chain disorders in children // Brain. 2003. Vol. 126. P. 1905—1912.

Нам очень важно ваше мнение, пожалуйста оцените статью. Надеемся, что она была вам полезна.
1 Звезда2 Звезды3 Звезды4 Звезды5 Звезд (2 оценок, среднее: 5,00 из 5)
Загрузка...

Скачать книгу

Не забудьте поделиться этой важной информацией с теми, кто может в ней нуждаться!