Диагностика и лечение 3 метаболических нарушений, связанных с расстройством аутистического спектра

В последнее время, во всем мире неврологический подход к РАС, признан крайне ограниченным, поэтому появляется новая парадигма: то, что когда-то рассматривалось как расстройство мозга, теперь рассматривается как мультисистемное расстройство, связанное с предсказуемыми паттернами физиологической и биохимической дисфункции. 

Эти паттерны включают:

• желудочно-кишечные заболевания,
• иммунную дисрегуляцию,
• окислительный стресс,
• метаболические нарушения,
• митохондриальные заболевания. ¹¹ 

Например, у многих детей с РАС наблюдаются кишечные патологии, такие как диарея, запоры, гастроэзофагеальный рефлюкс или кишечные инфекции; у других есть проблемы с иммунной системой, такие как аллергия или аутоиммунитет. ¹² 

Метаболические дисфункции у пациентов с РАС включают нарушения в метилировании, трансульфурации и митохондриальной функции.  

В настоящее время практикующие врачи-интеграторы регулярно проводят оценку детей с РАС на предмет нарушений желудочно-кишечного тракта, пищевых аллергий, токсичности тяжелых металлов и дефицита питательных веществ. 

Эти оценки являются основополагающими для мультисистемного подхода к РАС, но их исчерпывающее обсуждение выходит за рамки данного обзора. Здесь наша цель — описать 3 метаболических нарушения, связанных с РАС: метилирование, трансульфурацию и функцию митохондрий. Мы рассматриваем патофизиологические механизмы, оценку и лечение этих метаболических нарушений. Мы надеемся, что врачи получат более глубокое понимание и уверенность в навигации по этим сложным метаболическим путям у детей с РАС. 

Механизмы метаболических нарушений

Большинство пациентов с РАС имеют дефекты путей метилирования или трансульфурации. ¹³

Цикл метилирования включает превращение метионина в S-аденозилметионин (SAMe), затем в S-аденозил гомоцистеин, затем в гомоцистеин и затем обратно в метионин.   S-аденозилметионин (SAMе) является основным донором метила в организме, который обеспечивает метильные группы для производства веществ, которые важны для митохондриальных, неврологических и ферментативных функций. 

Гомоцистеин также может превращаться в цистеин, который является ограничивающей скорость аминокислотой для транссульфурации. Процесс транссульфурации необходим для производства глутатиона — самого важного внутриклеточного антиоксиданта у человека. Нарушение метилирования и трансульфурации означает снижение продукции основного донора метила в организме (то есть, SAMe) и первичного антиоксиданта (то есть глутатиона). Эта комбинация увеличивает восприимчивость к окислительному стрессу и ухудшает иммунную функцию.

Нарушение метилирования влияет на экспрессию генов, что может играть роль как в этиологии, так и в патофизиологии РАС. 

SAMe не только вносит метильные группы в производство таких веществ, как креатин, карнитин, коэнзим Q10 и нейротрансмиттеры, но также метилирует ДНК. Исследование аутистического мозга методом «случай-контроль» выявило значительно отличающиеся паттерны метилирования ДНК в «аутичном мозге» по сравнению с контролем. ¹⁴ 

Гипометилирование коррелирует с повышенной генетической экспрессией, что свидетельствует о том, что нарушенное метилирование оказывает эпигенетический эффект (эпигенетические изменения влияют на генетическую экспрессию без изменения генетического кода). Эпигенетические изменения являются наследственными, и нарушенное метилирование обычно наблюдается не только у детей с РАС, но и у их родителей. ¹⁵

Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что эпигенетические изменения — это первый механизм, с помощью которого дефекты метилирования могут способствовать патофизиологии РАС. ¹⁶ 

Дефекты трансульфурации, истощая глутатион, приводят к увеличению окислительного стресса. Митохондрии особенно подвержены окислительным повреждениям. 

Митохондрии представляют собой клеточные органеллы, которые генерируют аденозинтрифосфат (АТФ), энергоноситель в клетках человека. Они также являются единственной органеллой с собственным геномом. 

Поскольку митохондрии сосредоточены в нейрональных синапсах, дисфункция митохондрий может напрямую влиять на неврологическую функцию. ¹⁷ 

Мета-анализ показал, что митохондриальная дисфункция присутствовала у 5,0% детей с РАС по сравнению с только 0,01% от общей популяции. ¹⁸ В большинстве случаев митохондриальная дисфункция была вызвана влиянием окружающей среды, а не генетикой. Это исследование предполагает, что, хотя митохондриальная дисфункция непропорционально влияет на детей с РАС, во многих случаях она может не играть роли. Более того, когда митохондриальная дисфункция действительно возникает, она, скорее всего, является результатом основного окислительного стресса или других факторов окружающей среды. 

Нарушение метилирования может способствовать нарушению трансульфурации, что может способствовать нарушению функции митохондрий, но основные причины этих нарушений являются многофакторными. 

Производство цистеина, чтобы вести трансульфурацию, требует витамина B-6. ¹⁹ Производство того же требует витамина B-12 и активированный фолат. Дефицит питательных веществ или генетические полиморфизмы, влияющие на метаболизм фолата, могут нарушить эти метаболические пути. Полиморфизмы в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), например, блокируют активацию фолата и, следовательно, ухудшают метилирование. 

Диагностика метаболических нарушений

Анализ пациента начинается с тщательного анамнеза и физического обследования. Признаки дефектов метилирования у матери включают повторяющуюся потерю плода или детей, родившихся с дефектами средней линии, такими например, как волчья пасть. 

Важным клиническим признаком неправильного сульфатирования является непереносимость продуктов, содержащих фенолы. Это потому, что это реакция сульфатирования, зависящая от фермента фенолсульфотрансферазы, который обрабатывает фенолы. Фенолы содержатся во многих продуктах, включая искусственные ингредиенты и салицилаты. 

Клинические признаки митохондриальной дисфункции включают низкий мышечный тонус, утомляемость, запор, регрессивную речь, чувствительность к токсинам окружающей среды или регресс после болезни, вакцины или анестезии. ¹⁸ 

Поскольку у большинства пациентов с РАС наблюдается нарушение метилирования или трансульфурации, целесообразно использовать эмпирическую терапию. Но в идеале, нарушения обмена веществ должны документироваться и подтверждаться с помощью лабораторных анализов. С помощью лабораторных данных вмешательства могут быть адаптированы и индивидуализированы для пациента. Один из подходов заключается в проведении оценки питания. Некоторые лаборатории имеют композитные панели тестов, которые выявляют функциональные недостатки питания, дефекты метилирования, токсическую нагрузку и полиморфизм генома.  Если вы можете сдать только отдельные тесты для выявления нарушений метилирования и трансульфурации, сдайте следующие:

• метилмалоновая кислота (ММА),
• формиминоглутаминовая кислота (FiGlu),
• восстановленный глутатион (GSH) ,
• генетический анализ MTHFR. 

Повышение уровня ММА в моче или ММА и FiGlu указывает на дефицит витамина B12.  ²⁰  Витамин В12 является кофактором для метионинсинтазы, фермента на стыке между циклом фолата и циклом метилирования. Когда B-12 недоступен, метилирование ухудшается. 

Повышение FiGlu указывает на дефицит метаболизма фолата. 

Снижение уровня восстановленного глутатиона указывает либо на низкую выработку глутатиона, либо на высокий окислительный стресс. ²¹ 

Полиморфизмы MTHFR блокируют активацию фолиевой кислоты и, следовательно, создают проблемы метилирования и трансульфурации.  

Любой из следующих результатов анализов будет свидетельствовать о митохондриальной дисфункции:

• повышенный уровень лактата и пирувата в сыворотке крови,
• повышенный уровень аммиака,
• повышенный уровень креатининкиназы
• низкий уровень свободного и общего карнитина. ¹⁸ 
• Анализ аминокислот может выявить повышенное отношение аланина к лизину (> 2). 
• Анализ органических кислот покажет повышенные метаболиты жирных кислот. ²²

Лечение метаболических нарушений

Питание

Лечения метаболической дисфункции нужно начинать с коррекции питания через цельные продукты. На практике это может быть сложно. Дети с РАС имеют тенденцию к ограниченному рациону питания, выбирая продукты только с определенными цветами, текстурами или вкусами. Мягкие белые продукты, которые содержат минимальные питательные вещества, часто являются любимыми продуктами для этих пациентов. В то время как идеальная диета для поддержки метаболических путей должна быть богата витамином B12 и антиоксидантами. Для этого необходимо, чтобы пациенты с РАС ели органические яйца, мясо, а также фрукты и овощи с яркой окраской. Лучший способ улучшить диету у детей с РАС — это работать с креативным диетологом или ава-терапистом, который может помочь семье найти способы постепенного включения более широкого спектра продуктов в рацион ребенка.  

Сон

Еще одна важная составляющая образа жизни — это сон. Сон часто нарушен у детей с РАС, что плохо, потому что сон- это время, когда организм выполняет критические процессы детоксикации и метаболические процессы. ²³ Нарушение сна может быть признаком необнаруженной медицинской проблемы или источника боли: например, апноэ может возникать из-за аллергии или структурных проблем и дискомфорта пищеварительного тракта — рефлюкса или запора. 

Вечерние солевые ванны, прохладная температура в спальне и отсутствие ночников в комнате могут помочь сбалансировать функцию шишковидной железы и способствовать сну. Но в некоторых случаях необходимо использовать мелатонин, 5-гидрокситриптофан, магний или цинк для обеспечения спокойного сна. ²⁴ 

Стресс

Стресс также следует учитывать. Подавляющее большинство детей с РАС живут в симпатически-доминантном состоянии. ^25,26

При активации симпатической нервной системы образуются катехоламины, которые зависят от метилирования в обмене веществ. ²⁷ 

Стресс является катаболическим и истощает питательные вещества, которые необходимы для правильного метилирования, трансульфурации и митохондриальной функции. Парасимпатическая активация, с другой стороны, может уменьшить стресс, контролировать воспаление и успокоить мозг. ^28,29

Терапия для повышения парасимпатического тонуса может быть очень полезна для пациентов с РАС. Глубокое давление от утяжеленных одеял или глубокие объятия родителей могут уменьшить стресс и помочь привести детей в парасимпатическое состояние. 

Детей можно научить диафрагмальному дыханию и научить делать 3 глубоких вдоха, чтобы помочь успокоить их беспокойство. Йога, управляемые образы и техники медитации могут стимулировать парасимпатическое состояние у детей с РАС. 

Физиотерапия, такая как хиропрактика, массаж и краниосакральная терапия, также может помочь регулировать вегетативную нервную систему. 

Лучший способ включить эти методы лечения в план лечения пациентов с РАС — это привлечь специалистов различных медицинских учреждений, в том числе тех, кто занимается физическими или психическими заболеваниями.    

Пищевые добавки

В сочетании с правильным режимом питания и образом жизни пищевые добавки могут улучшить метилирование, трансульфурацию и дисфункцию митохондрий (Таблица 1). Их следует осторожно вводить пациентам с РАС — по 1 , начиная с низкой дозы, — чтобы контролировать реакцию пациента на каждую добавку. 

Добавки для метилирования

Добавки для поддержки метилирования включают фолат, витамин B12, бетаин (т.е. триметилглицин — TMG ) и диметилглицин (DMG).  Исследование, в котором детям с РАС давали метилкобаламин (75 мкг / кг 2 раза в неделю через внутримышечную инъекцию) и фолиновую (не фолиевую) кислоту (800 мкг / день перорально) в течение 3 месяцев, продемонстрировало значительное улучшение метаболитов трансметилирования и редокс-статуса глутатиона. ³⁰ 

В этом исследовании после лечения наблюдалось значительное улучшение аутистического поведения (согласно шкалам адаптивного поведения Vineland), но показатели по-прежнему оставались ниже нормальных уровней.  

Тип выбранного фолата должен зависеть от состояния мутации MTHFR пациента. 

L-метилфолат и 5-метил-тетрагидрофолат являются наиболее биологически активными формами. Это формы, которые естественным образом встречаются в пище и синтезируются в клетках организма. Фолиновая кислота (folinic acid) является еще одной активной формой, но для превращения в метилфолат требуется превращение MTHFR. 

Следует избегать использования фолиевой кислоты (folic acid), поскольку она, скорее всего, останется неметаболизированной. 

Важно помнить, что добавление фолиновой кислоты будет неэффективным, если статус витамина B12 низкий. Витамин B12 необходим фолату для поступления в цикл метионина.   Наилучшим решением является инъекционная форма метилкобаламина. 

Инъекция B12 иногда приводит к значительным улучшениям — например, в речи — просто за счет оптимизации метилирования.  Потенциальные побочные эффекты включают в себя гиперактивность, стимуляцию (повторяющиеся самостимулирующие поведение, такое как раскачивание, вращение или взмахи руками), поедание несъедобного или изменения сна.  

Как бетаин, так и диметилглицин (DMG) действуют как доноры метила и могут вводиться в сочетании с метилкобаламином и фолиновой кислотой. Типичная суточная доза бетаина у ребенка с РАС составляет от 1000 мг до 3000 мг в день, а типичная доза диметилглицина составляет от 500 мг до 1000 мг в день. Лучше начинать диметилглицин с низкой дозы (125 мг / сут) и постепенно повышать; некоторые дети будут реагировать на дозы до 2000 мг в день. 

Добавки для транссульфурации

Добавки для поддержки трансульфурации и продукции глутатиона включают витамин B6, магний и н-ацетилцистеин (NAC). 

Витамин B6 имеет решающее значение для производства цистеина и глутатиона. Следует давать в его активной форме пиридоксил-5-фосфат (P5P). Начальная доза составляет 50 мг P5P, но ее можно увеличить до 250 мг в день. Потенциальными побочными эффектами P5P являются гиперактивность или беспокойство. Это особенно важно для пациентов с РАС, которые уже имеют дело с этими симптомами. Чтобы свести к минимуму вероятность этих побочных эффектов, магний может быть в паре с P5P. 

Магний оказывает успокаивающее и анксиолитическое действие на нервную систему. Кроме того, магний действует как кофактор в цикле метилирования, который управляет циклом трансульфурации.  

Доступны различные формы магния. Глицинат магния, таурат магния и малат магния оказывают минимальное действие на ЖКТ, тогда как цитрат магния может действовать как осмотическое слабительное.  Все эти формы эффективны при доставке магния, но если у ребенка запор, рассмотрите возможность введения части дозы в виде цитрата магния. Начните с общей дозы 100 мг магния и увеличивайте дозу от 200 до 500 мг магния в день.  

NAC является предшественником для производства глутатиона.  Рандомизированное контролируемое исследование, проведенное в Стэнфордском университете, продемонстрировало, что добавки NAC эффективны при лечении раздражительности у детей с РАС. ³¹ 

Дозы в исследовании Стэнфорда составляли 900 мг ежедневно в течение 4 недель, затем 900 мг два раза в день в течение 4 недель, а затем 900 мг 3 раза в день в течение 4 недель. Сообщение о случае ребенка с РАС, получавшего NAC (800 мг / сут), продемонстрировало значительное улучшение социального взаимодействия и снижение агрессии. ³²

Добавки для митохондриальной функции

Добавки для поддержки митохондриальной функции включают:

• L-карнитин,
• Убихинол
• Витамины группы В. 

L-карнитин транспортирует длинноцепочечные жирные кислоты через внутреннюю мембрану митохондрий, чтобы их можно было использовать в качестве субстрата для производства энергии. 

L-карнитин можно начинать с дозы от 250 до 500 мг два раза в день и увеличивать до дозы до 100 мг на кг в день. В рандомизированном контролируемом исследовании L-карнитин (50 мг / кг / сут) значительно улучшил симптомы РАС через 3 месяца. ³³ 

Убихинол, активная форма коэнзима Q10, является ключевым компонентом цепи переноса электронов для производства митохондриальной энергии. Это также мощный антиоксидант.  Исследование убихинола (50 мг 2 раза в день) у детей с РАС продемонстрировало улучшение общения, игр, сна и приема пищи. ³⁴ 

Рибофлавин (2,5 мг-5 мг / кг / сут), тиамин (2,5 мг-5 мг / кг / сут), биотин (5 мг-10 мг / сут) и другие витамины группы В также поддерживают функцию митохондрий. 

Рандомизированное исследование у 141 ребенка и взрослых с аутизмом показало, что поливитамины, содержащие активные витамины группы В, улучшают метаболические параметры, гиперактивность, приступы раздражительности и понимание обращенной речи. ³⁵ 

Хотя мы знаем, что витамины группы В необходимы для митохондриальной функции, это исследование не дало прямой оценки митохондриальной функции, и могут быть и другие механизмы, объясняющие ее успех. 

В этом обзоре обобщены механизмы, оценка и лечение 3 метаболических нарушений, связанных с РАС: нарушения в метилировании, трансульфурации и функции митохондрий. 

Эти метаболические нарушения могут иметь каскад физиологических эффектов, включая нарушение иммунной функции и усиление окислительного стресса. 

Эти метаболические нарушения могут сделать невозможным для детей с РАС общаться, вести себя социально-приемлимым способом или полностью раскрыть свой потенциал. 

В некоторых случаях эти нарушения будут успешно откорректированы лечением, но в некоторых случаях — не будут. 

Каждый случай должен рассматриваться индивидуально, а планы лечения должны быть приоритетными на основе симптомов и лабораторных анализов. 

Источники:

1. Blumberg SJ, Bramlett MD, Kogan MD, Schieve LA, Jones JR, Lu MC. Changes in prevalence of parent-reported autism spectrum disorder in school-aged U.S. children: 2007 to 2011-2012. Natl Health Stat Rep. 2013 Mar 20;65:1-11.
2. Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network Surveillance Year 2008 Principal Investigators; Centers for Disease Control and Prevention. Prevalence of autism spectrum disorders—Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, 14 sites, United States, 2008. MMWR Surveill Summ. 2012;61(3):1-19.
3. Grzadzinski R, Huerta M, Lord C. DSM-5 and autism spectrum disorders (ASDs): an opportunity for identifying ASD subtypes. Mol Autism.2013;4(1):12.
4. National Institute for Mental Health. Autism Spectrum Disorder. http://www.nimh.nih.gov/health/topics/autism-spectrum-disorders-asd/index.shtml. Accessed Februay 2, 2015. 
5. Itahashi T, Yamada T, Nakamura M, et al. Linked alterations in gray and white matter morphology in adults with high-functioning autism spectrum disorder: A multimodal brain imaging study. Neuroimage Clin. 2014 Dec 3;7:155-169.
6. Ecker C, Ginestet C, Feng Y, et al. Brain surface anatomy in adults with autism: the relationship between surface area, cortical thickness, and autistic symptoms. JAMA Psychiatry. 2013;70(1):59-70.
7. Hirstein W, Iversen P, Ramachandran VS. Autonomic responses of autistic children to people and objects. Proc Biol Sci. 2001;268(1479):1883-1888.
8. Santangelo SL, Tsatsanis K. What is known about autism: genes, brain, and behavior. Am J Pharmacogenomics. 2005;5(2):71-92.
9. Politte LC, Henry CA, McDougle CJ. Psychopharmacological interventions in autism spectrum disorder. Harv Rev Psychiatry. 2014;22(2):76-92.
10. Farmer C, Thurm A, Grant P. Pharmacotherapy for the core symptoms in autistic disorder: current status of the research. Drugs. 2013;73(4):303-314.
11. Rossignol DA, Frye RE. A review of research trends in physiological abnormalities in autism spectrum disorders: immune dysregulation, inflammation, oxidative stress, mitochondrial dysfunction and environmental toxicant exposures. Mol Psychiatry. 2012;17(4):389-401.
12. Samsam M, Ahangari R, Naser SA. Pathophysiology of autism spectrum disorders: revisiting gastrointestinal involvement and immune imbalance. World J Gastroenterol. 2014;20(29):9942-9951.
13. James SJ, Melnyk S, Jernigan S, et al. Metabolic endophenotype and related genotypes are associated with oxidative stress in children with autism. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2006;141B(8):947-956.
14. Nardone S, Sams DS, Reuveni E, et al. DNA methylation analysis of the autistic brain reveals multiple dysregulated biological pathways. Transl Psychiatry. 2014 Sep 2;4:e433.
15. James SJ, Melnyk S, Jernigan S, Hubanks A, Rose S, Gaylor DW. Abnormal transmethylation/transsulfuration metabolism and DNA hypomethylation among parents of children with autism. J Autism Dev Disord. 2008;38(10):1966-1975.
16. Mbadiwe T, Millis RM. Epigenetics and autism. Autism Res Treat. 2013;2013:826156.
17. McInnes J. Insights on altered mitochondrial function and dynamics in the pathogenesis of neurodegeneration.Transl Neurodegener. 2013;2(1):12.
18. Rossignol DA, Frye RE. Mitochondrial dysfunction in autism spectrum disorders: a systematic review and meta-analysis. Mol Psychiatry.2012;17(3):290-314.
19. Midttun O, Hustad S, Schneede J, Vollset SE, Ueland PM. Plasma vitamin B-6 forms and their relation to transsulfuration metabolites in a large, population-based study. Am J Clin Nutr. 2007;86(1):131-138.
20. Schroder TH, Quay TA, Lamers Y. Methylmalonic acid quantified in dried blood spots provides a precise, valid, and stable measure of functional vitamin B-12 status in healthy women. J Nutr. 2014;144(10):1658-1663.
21. Frustaci A, Neri M, Cesario A, et al. Oxidative stress-related biomarkers in autism: systematic review and meta-analyses. Free Radic Biol Med. 2012;52(10):2128-2141.
22. Kaluzna-Czaplinska J, Zurawicz E, Struck W, Markuszewski M. Identification of organic acids as potential biomarkers in the urine of autistic children using gas chromatography/mass spectrometry. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2014 Sep 1;966:70-76.
23. Krakowiak P, Goodlin-Jones B, Herz-Picciotto I, Coen L, Hansen R. Sleep problems in children with autism spectrum disorders, developmental delays, and typical development: a population-based study. J Sleep Res. 2008;17(2):197-206.
24. Goldman SE, Adkins KW, Calcutt MW, et al. Melatonin in children with autism spectrum disorders: endogenous and pharmacokinetic profiles in relation to sleep. J Autism Dev Disord. 2014;44(10):2525-2535.
25. Kushki A, Drumm E, Pla Mobarak M, et al. Investigating the autonomic nervous system response to anxiety in children with autism spectrum disorders. PLoS One. 2013;8(4):e59730.
26. Ming X, Julu PO, Brimacombe M, Connor S, Daniels ML. Reduced cardiac parasympathetic activity in children with autism. Brain Dev. 2005;27(7):509-516.
27. Goldstein DS. Catecholamines 101. Clin Auton Res. 2010;20(6):331-352.
28. Maier SF, Goehler LE, Fleshner M, Watkins LR. The role of the vagus nerve in cytokine-to-brain communication. Ann N Y Acad Sci. 1998 May 1;840:289-300.
29. Rosas-Ballina M, Ochani M, Parrish WR, et al. Splenic nerve is required for cholinergic antiinflammatory pathway control of TNF in endotoxemia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(31):11008-11013.
30. James SJ, Melnyk S, Fuchs G, et al. Efficacy of methylcobalamin and folinic acid treatment on glutathione redox status in children with autism. Am J Clin Nutr. 2008;89(1):425-430.
31. Hardan AY, Fung LK, Libove RA, et al. A randomized controlled pilot trial of oral N-acetylcysteine in children with autism. Biol Psychiatry. 2012;71(11):956-961.
32. Ghanizadeh A, Derakhshan N. N-acetylcysteine for treatment of autism, a case report. J Res Med Sci. 2012;17(10):985-987.
33. Geier DA, Kern JK, Davis G, et al. A prospective double-blind, randomized clinical trial of levocarnitine to treat autism spectrum disorders. Med Sci Monit. 2011;17(6):PI15-PI23.
34. Gvozdjáková A, Kucharská J, Ostatníková D, Babinská K, Nakládal D, Crane FL. Ubiquinol improves symptoms in children with autism. Oxid Med Cell Longev. 2014;2014:798957.
35.  Adams JB, Audhya T, McDonough-Means S, et al. Effect of a vitamin/mineral supplement on children and adults with autism. BMC Pediatr. 2011;11(1):111.

Если вы планируете использовать данную информацию для самостоятельной диагностики и лечения описанных выше нарушений, то настоятельно рекомендуем вам не заниматься самолечением, а предоставить данную информацию лечащему врачу.