Ген CNTNAP2 – это ген, который кодирует контактин-ассоциированноподобный белок-2 из семейства нейрексинов и является представителем суперсемейства синаптических адгезионных белков. Нейрексины – белки, которые находятся на пресинаптической мембране нейронов и участвуют во взаимодействии нейронов путем формирования синапсов [1]. Также они являются белками синаптической адгезии [2].
Ген CNTNAP2 – один из самых протяженных генов, длина которого составляет 2,3 миллиона пар нуклеотидных оснований. Он содержит 24 экзона, локализован в 7 хромосоме на длинном плече [3]. Он регулируется белком P2, который кодируется геном FOXP2. P2 – транскрипционный фактор, связанный с развитием речи и языка. Высокий уровень экспрессии гена CNTPNAP2 наблюдается в лобной и передней части височной доли, полосатого тела и дорсальных ядрах таламуса, которые соответствуют кортико-стриато-таламической системы, связанной с языковой обработкой [4].
Полиморфные варианты гена CNTNAP2 вовлекаются во множественные нарушения нервной системы, включая аутизм, детскую апраксию речи, специфические расстройства речи и другие заболевания.
Но не всегда полиморфные варианты оказывают отрицательное влияние на развитие речи. Некоторые из них приводят к тому, что овладение языком происходит в более раннем возрасте [5].
Несколько исследований показали, что многие гены, которые являются компонентами сигнальных сетей и регулируют рост и синаптическую пластичность, играют важную роль в развитии аутизма [6, 7, 8].
Синаптическая пластичность – процесс, при котором происходят функциональные и морфологические перестройки синапсов. Синаптическая пластичность лежит в основе когнитивных способностей, как обучение, память [9].
Во время формирования нервной системы экспрессия гена CNTNAP2 повышается. Полиморфные варианты CNTNAP2 связаны с признаками аутизма, таких как нарушение языковой функции, аномальное социальное поведение, а также с низким развитием интеллекта, эпилепсией и шизофренией [10, 11, 12, 13].
Так, при полиморфных вариантах rs2710102, rs759178, rs17236239, rs2538976 вероятность развития аутизма увеличивается.
Ранние результаты показали, что однонуклеотидные полиморфизмы в гене CNTNAP2 могут использоваться в качестве генетических маркеров для выявления предрасположенности к расстройству спектра аутизма [14].
Детская апраксия речи – это расстройство речи у детей, которое характеризуется различными симптомами. Дети с этим заболеванием испытывают сложности в произнесении слов, у них нарушено владение речевым аппаратом вследствие мозговых нарушений. Специфическое расстройство речи – наследственное заболевание, как и детская апраксия речи. Дети с данным заболеванием страдают нарушениями речи, синтаксиса и семантики слов.
Гены, связанные с детской апраксией речи и специфическим расстройством речи, не полностью изучены на сегодняшний день. Выявлена ассоциация между определенными генетическими полиморфизмами CNTNAP2 и данными расстройствами речи [15].
Известно, что ранее языковое развитие наследуется. Полиморфизмы гена CNTNAP2 взаимосвязаны как с языковыми дефектами при специфическом расстройстве речи, так и с языковыми задержками при аутизме. Ген CNTNAP2 также связан с изучением языка. Наблюдается повышенная экспрессия гена CNTNAP2 в частях мозга, отвечающих за речь [16].
Можно предположить, что раннее овладение речью может происходить из-за влияния полиморфных вариантов CNTNAP2, но путь от гена до раннего
овладения языком по-прежнему в значительной степени неизвестен. Один из
факторов быстрого овладения речью – восприятие информации на слух, быстрая
слуховая обработка.
Согласно исследованиям, полиморфные варианты гена CNTNAP2 влияют также и на быструю обработку информации на слух, что в конечном итоге приводит к более раннему овладению речью. Это полиморфизмы rs2710102, rs759178, rs17236239 и rs2538976. Данные полиморфизмы также могут влиять на аутичный фенотип и задержку речи. Аутизм – комплексный признак, который определяется не одним геном, а обширными генными сетями [17].
Взаимодействие всех генов формирует определенный фенотип. Можно предположить, что одни и те же полиморфизмы при различном генном окружении могут приводить как к раннему овладению речью у детей, так и к задержкам развития речевого аппарата, а также к различным заболеваниям.
Ген CNTNAP2 кодирует белок, входящий в состав пресинаптической мембраны нейронов. Он отвечает за формирование синапсов, синаптическую пластичность. Свойство пластичности синапсов составляет основу обучения, в том числе и овладения речью. Существует большое количество полиморфных вариантов данного гена. Часть полиморфизмов влияет на развитие таких заболеваний, как аутизм и различные речевые расстройства, но эти же полиморфизмы могут вызвать раннее овладение речью у детей. Аутизм является комплексным признаком, который определяется большим количеством генов.
В формировании аутичного фенотипа участвует не только ген CNTNAP2 и его полиморфные варианты, но и другие гены; возможно, именно поэтому одни и те же полиморфизмы данного гена могут влиять как положительно, так и отрицательно на формирование речи.
Список литературы:
- Singh SK, Stogsdill JA, et al. Astrocytes Assemble Thalamocortical Synapses by Bridging NRX1α and NL1 via Hevin // Cell. 2016. V. 164. P.183–196.
- Петренко А.Г. Новые синаптические рецепторы // М. 2004. 152 c.
- Baig DN, Yanagawa T, Tabuchi K. Distortion of the normal function of synaptic cell adhesion molecules by genetic variants as a risk for autism spectrum disorders//Brain Research Bulletin – 2017. Vol. 129. P. 82–90.
- Riva V., Cantiani C., et al. From CNTNAP2 to Early Expressive Language in Infancy: The Mediation Role of Rapid Auditory Processing//Cerebral Cortex. Vol.Issue 6. P. 2100–2108.
- Whitehouse A.J. O., Bishop D.V. M., et al. CNTNAP2 variants affect early language development in the general population // Genes, Brain and Behavior. V. 10. P. 451–456.
- Stephan J. Sanders, A. Gulhan Ercan-Sencicek, Vanessa Hus. Multiple Recurrent De Novo CNVs, Including Duplications of the 7q11.23 Williams Syndrome Region, Are Strongly Associated with Autism // Neuron. 2011. V. 70. N. 5. P. 863–
885. - Zoghbi HY, Bear MF. Synaptic Dysfunction in Neurodevelopmental Disorders Associated with Autism and Intellectual Disabilities // Cold Spring Harbor Laboratory Press. 2012. P. 1–22.
- Sebat J., Lakshmi B., et al. Strong Association of De Novo Copy Number Mutations with Autism // Science. 2007. V. 316. N. 5823. P. 445-449.
- Стукалов П.В. (Ред.) Нейрохимия: Учебник для биологических и медицинских вузов // М.: Изд. Института биомедицинской химии РАМН.470 с.
- Alarcon M, Abrahams B.S., et al. Linkage, association, and gene-expression analyses identify CNTNAP2 as an autism susceptibility gene // Am J Hum Genet.V.82. P. 150–159.
- Arking D.E., Cutler D.J., et al. A common genetic variant in the neurexin superfamily member CNTNAP2 increases familial risk of autism // Am J Hum Genet. 2008. V. 82. P. 160–164. 11
- Bakkaloglu B., O’roak B.J., et al. Molecular cytogenetic analysis and resequencing of contactin associated protein-like 2 in autism spectrum // Am J Hum Genet. 2008. V. 82. P. 165–173.
- Rossi E., Verri A.P., et al. A 12 Mb deletion at 7q33–q35 associated with autism spectrum disorders and primary amenorrhea // Eur J Med Genet. 2008. V. 51. p. 631.
- Arking DE, Cutler DJ, Brune CW, et al. A Common Genetic Variant in the Neurexin Superfamily Member CNTNAP2 Increases Familial Risk of Autism // The American Journal of Human Genetics. 2008. V. 82. N. 1. P. 160–164.
- Newbury D.F., Paracchini S., et al. Investigation of Dyslexia and SLI Risk Variants in Reading- and Language-Impaired Subjects // Behav Genet. 2011. V. 41. N. 1. P. 90–104.
- Whitehouse A.J. O., Bishop D.V. M., et al. CNTNAP2 variants affect early language development in the general population // Genes, Brain and Behavior. V. 10. P. 451–456.
- Alarcon M., Abrahams B.S. et al. Association, and gene-expression analyses identify CNTNAP2 as an autism-susceptibility gene // Am J Hum Genet. 2008. V. N. 1. P. 150–159.
Авторы: Каримова Назгуль Галиахметовна, Мухаметгалина Назира Ильясовна, кафедра генетики, Башкирский государственный педагогический университет имени М. Акмуллы, РФ, г. Уфа.
