Что такое карнитин
L-карнитин является производным аминокислот, встречающимся практически в любой клетке организма.
Когда он был обнаружен, столетие назад, L-карнитин считался витамином, поскольку было показано, что развитие червя (Tenebrio Molitor ) зависит от L-карнитина. Несколько десятилетий спустя было доказано, что млекопитающие способны синтезировать L-карнитин, и впоследствии L-карнитин больше не считался витамином.
L-карнитин в основном содержится в мышцах, где он играет основную роль в использовании жирных кислот для производства энергии, а карнитин, содержащийся в организме человека, может происходить либо из эндогенного синтеза, либо из продуктов питания.
Формы карнитина
Ацетил-L-карнитин
Ацетил-L-карнитин (ацетилкарнитин или Alcar) — это эфирная форма L-карнитина, к которой добавлена ацетильная группа. Ацетил-L-карнитин позиционируется производителем как более эффективная форма L-карнитина. Однако независимые исследования свидетельствуют о том, что после употребления концентрация ацетилкарнитина в крови ниже, соответственно биоактивность ацетил-L-карнитина ниже, чем L-карнитина.[18]
Ацетил-L-карнитин легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Поэтому после его приема возрастает уровень общего карнитина в мозге[19]. В связи с этим ацетил-L-карнитин используются при лечении заболеваний, связанных с поражением ЦНС (болезнь Альцгеймера, энцелафалопатии различной природы, отставания психического развития у детей, аутизмом, повышенная умственная утомляемость).[20]
В то же время ацетил-L-карнитин также легко проходит через почки, поэтому он существенно (в 2-4 раза) быстрее выводится, чем L-карнитин. Поэтому уровень общего карнитина в плазме при приеме L-карнитина дольше остается высоким по сравнению с ацетил-L-карнитином.
Пропионил-L-карнитин
Пропионил-L-карнитин (пропионилкарнитин) — эфирная форма L-карнитина, к которой добавлена пропионильная группа. Эта форма рекомендуется при сосудистых проблемах мышц, особенно миокарда.
L-карнитин тартрат
L-карнитин тартрат (L-карнитин L-тартрат) — соль L-карнитина (70 %) и винной кислоты (30 %). Попадая в желудок, L-карнитин тартрат распадается на карнитин и винную кислоту, которые усваиваются по отдельности.
Тартрат-анион улучшает парацелюлярный транспорт препарата и повышает процент усвоения карнитина, поэтому L-карнитина тартрат быстрее усваивается, чем обычный L-карнитин.[18]
Сравнение разных форм L-карнитина и особенности их применения
Исследования показали, что наибольшая концентрация карнитина в плазме крови наблюдается после приема неэфирной формы L-карнитина (L-карнитин и L-карнитина тартрат), значительно выше, чем после приема пропионил-L-карнитина и ацетил-L-карнитина.[22]
Кишечная биодоступность солей карнитина выше, чем эфиров. То есть тартрат более полно усваивается, чем пропионил-L-карнитин и ацетил-L-карнитин. L-карнитина тартрат быстрее попадает в кровоток и дольше удерживается в крови. В то же время ацетил-L-карнитин быстрее выводится почками.[15][18][23]
Эфирная форма карнитина (пропионил-L-карнитин и ацетил-L-карнитин) рекомендуется для лечения заболеваний сосудов, сердца и улучшения мозгового кровообращения.
Неэфирная форма карнитина (L-карнитин, L-карнитина тартрат) оптимально подходит при первичных и вторичных митохондриальных нарушениях (нарушениях сперматогенеза), физических нагрузках, метаболическом стрессе.
Биосинтез L-карнитина
Биосинтез L-карнитина осуществляется с помощью двух конечных предшественников: лизина и метионина и ферментативные реакции, участвующих в этом синтезе требуют несколько кофакторов: витамина С, , витамина и ниацина (рис 1 ).
Первый этап соответствует метилированию лизильных остатков, включенных в различные белки, такие как гистоны, цитохром или кальмодулин. Эта реакция катализируется ферментами, известными как белковые лизилметилтрансферазы. Продуктом этой реакции являются триметиллизильные остатки, которые высвобождаются из белков путем гидролиза белка в виде свободного триметиллизина (TML).
Впоследствии TML проникает в митохондрии и взаимодействует с триметиллизин-гидроксилазой (TMLD, кодируемой геном триметиллизин-гидроксилазы эпсилон: TMLHE), который превращает TML в 3-гидрокси-N-триметиллизин [ 24 ]. Затем 3-гидрокси-N-триметиллизин расщепляется на гамма-триметиламинобутиральдегид, реакцию, катализируемую гидроксильной N-триметиллизин-альдолазой (HTMLA) [ 25 ].
Гамма-триметиламинобутиральдегид затем дегидрируется и образует гамма-бутиробетаин — реакцию, катализируемую 4-триметиламмониобутиральдегиддегидрогеназой. Наконец, L-карнитин образуется в результате гидроксилирования гамма-бутиробетаина, реакции, катализируемой гамма-бутиробетаин гидроксилазой (BBOX1).
В биосинтезе L-карнитина участвуют различные органеллы (ядро, митохондрии, пероксисома и цитозоль) в различных тканях и органах: почках, печени, мозге и т.д. [ 26 ]. В организме человека синтезируется от 1 до 2 мкмоль карнитина / кг массы тела в день.
Пищевые источники карнитина
L-карнитин в основном присутствует в мясе и мясных продуктах, молочные продукты и рыбы также обеспечивают значительное количество карнитина. Большинство фруктов и овощей не богаты L-карнитином. Всеядное питание приносит от 50 до 100 мг карнитина в день, 80% — из мяса, а вегетарианская диета — около 10 мг карнитина в день.
Для обычных продуктов питания биодоступность L-карнитина варьируется от 54% до 87% [ 27 ], а для пищевых добавок биодоступность составляет всего около 15-18%.
У человека концентрация L-карнитина в мышцах составляет около 3 и 6 мкмоль на грамм, что делает мышцы основным резервуаром для L-карнитина в организме, однако было показано, что L-карнитин, присутствующий в мышцах, легко обменивается с плазмой и мышцы не способны синтезировать карнитин и зависят от L-карнитина, синтезируемого в других частях тела или от пищевого карнитина. Напротив, уровень L-карнитина в печени намного меньше, чем в мышцах (около 0,5-1 мкмоль L-карнитина на г ткани), но печеночный карнитин может быстро высвобождаться в плазму. Высокие уровни L-карнитина также обнаруживаются в мозге.
Дефицит L-карнитина у человека
L-карнитин может синтезироваться в нескольких органах (печени, почках, яичках и мозге) и может быть получен из продуктов питания. В организме человека карнитин в основном содержится в мышцах, и, поскольку мышцы не способны синтезировать карнитин, они полагаются на активный транспорт через сарколемму для доставки L-карнитина в мышечные клетки.
Транспорт L-карнитина через мембрану осуществляется транспортерами. Основные переносчики L-карнитина принадлежат к семейству переносчиков органических катионов (OCTN).
Транспорт L-карнитина осуществляется посредством активности трех транспортеров: OCTN1 (SLC22A4) и OCTN2 (SLC22A5) у людей и животных и Octn3 (Slc22a21) у мышей. Известно, что дефект в OCTN2 вызывает первичный системный дефицит карнитина (SCD), который приводит к изменению бета-окисления длинноцепочечных жирных кислот, вызывая различные симптомы, такие как миопатия [28 ].
Вторичный дефицит карнитина обусловлен дефектами других метаболических путей или лекарствами, которые ухудшают всасывание L-карнитина в кишечнике или почках. Последствия этого дефицита в основном те же, что и при первичном дефиците.
Биохимические функции в организме
Основные действия карнитина обусловлены тем, что карнитин действует как кофактор для большого семейства ферментов: карнитинацилтрансфераз. Эти ферменты ответственны за этерификацию карнитина ацильными группами, что позволяет образовывать ацил-карнитины.
Карнитинацилтрансферазы широко распространены в клетке. Карнитинацетилтрансфераза, является ферментом, который катализирует этерификацию карнитина в короткоцепочечный ацил-кофермент А (ацил-КоА); эта активность была описана в различных органеллах: цитозоле, митохондрии, пероксисоме и эндоплазматической сети в различных тканях: сердце, мозг, почка, сперматозоиды и печень [ 29].
Карнитин-октаноилтрансфераза (CrOT) является ферментом, необходимым для пероксисомального метаболизма жирных кислот с очень длинной цепью и жирных кислот с разветвленной цепью [ 30 ].
Карнитин пальмитоилтрансфераза 1 (СРТ 1) представляет собой фермент, расположенный на внешней мембране митохондрий: он катализирует этерификацию длинноцепочечного ацил-кофермента А в ацил-карнитин. Карнитин пальмитоилтрансфераза 2 (СРТ 2) присутствует во внутренней митохондриальной мембране; он катализирует превращение ацил-карнитина обратно в ацил-кофермент А, а вместе с СРТ 1 и транспортером карнитина-ацил-карнитин-транслоказа обеспечивает транспорт ацил-Со через митохондриальные мембраны. Оказавшись в митохондриальном матриксе, ацил-КоА можно использовать в нескольких метаболических путях: в первую очередь, в бета-окислении.
1. Митохондриальный метаболизм длинноцепочечных жирных кислот.
Митохондриальный метаболизм длинноцепочечных жирных кислот требует нескольких этапов: одним из них является поступление жирных кислот внутрь митохондрий. Этот транспорт осуществляется через систему, известную как карнитиновая система.
Этот 3-белковый комплекс состоит из 2 ферментов: карнитина пальмитоилтрансферазы 1 и 2 и транспортера: карнитинацилкарнитина транслоказа (CACT).
Вместе эти 3 белка позволяют переносить активированные жирные кислоты из цитозоля в митохондриальную мембрану. В этом процессе L-карнитин является ключевым соединением, которое участвует во всех этапах этого пути. Попав в матрицу митохондрий, активированные жирные кислоты могут вступать в путь бета-окисления и генерировать энергию [ 31 ].
2. Контроль соотношения ацил-КоА / свободный КоА в митохондриях.
Коэнзим А является одним из ключевых соединений в физиологии клеток, и многие пути используют этот кофактор. Коэнзим А может присутствовать в клетке либо в виде свободного соединения, либо связываться с различными молекулами ( например, ацилами). Внутри клетки существует устойчивое равновесие между свободным и ацилированным CoA, но это равновесие может быть дестабилизировано.
Чтобы восстановить это равновесие, можно активировать несколько процессов, один из которых включает L-карнитин. Этот процесс включает: 1) увеличение синтеза ацилкарнитина, что приводит к 2) увеличению митохондриального бета-окисления. Вместе эти два события вызывают повышение уровня свободного кофермента и восстанавливают соотношение свободного / ацилированного кофермента А [ 32 ].
3. Пероксисомальное бета-окисление
В пероксисоме; β-окисление жирных кислот с очень длинной цепью приводит к образованию ацил-СоА со средней длиной цепи и ацетил-КоА, и иногда считается неполным, в отличие от бета-окисления митохондрий, которое приводит к образованию только ацетил-КоА [ 31 ]. В пероксисоме два фермента, зависящие от L-карнитина, участвуют в бета-окислении жирных кислот. Эти ферменты представляют собой карнитин-ацетилтрансферазу и карнитин-октаноилтрансферазу. Эти ферменты, по-видимому, необходимы для выхода ацил-КоА со средней и короткой цепью из пероксисомального матрикса в цитозоль [ 30 ], но точная роль этих ферментов до сих пор четко не определена.
4. Ацетилирование гистонов.
Ацетилирование и деацетилирование гистонов являются важными механизмами регуляции транскрипции. Ацетилирование требует наличия доступного ацетил-КоА, и было высказано предположение, что образующийся в митохондриях ацетил-карнитин [ 32 ] может проникать в ядро и превращаться в ацетил-КоА, а затем использоваться для ацетилирования гистонов [ 33 ].
5. Образование свободных радикалов.
Свободные радикалы могут взаимодействовать с различными молекулярными видами: липидами, нуклеиновыми кислотами или белками, что приводит к изменению функции клеток. В нескольких исследованиях было высказано предположение, что пищевые добавки с L-карнитином могут оказывать защитное действие против вредного воздействия свободных радикалов [ 34 ], однако механизмы, вовлеченные в этот потенциальный защитный эффект, остаются неясными [ 35 ].
6. Детоксикация органических кислот и ксенобиотиков
Цитотоксические органические кислоты, как и ксенобиотики, биотрансформируются превращением в производные ацил-CoA, которые удаляются из дальнейшего катаболического процесса.
7. Анаболические функции
Некоторое время дополнительный прием L-карнитина был популярен у спортсменов, однако исследования не показали каких-либо положительных эффектов.
8. Защитное действие при апоптозе
L-карнитин оказывает защитное действие при апоптозе, что обусловлено ингибированием синтеза церамидов (мощные промоторы клеточного апоптоза) и активности каспаз (ключевые медиаторы апоптоза).
9. Нейрозащитный эффект
Нейрозащитный эффект L-карнитина, установленный в серии экспериментов на животных (введение метамфетамина), может быть связан с предотвращением нарушения метаболических процессов, вызванных метамфетамином и приводящих к дефициту энергии.
Влияние L-карнитина на снижение токсичности, вызываемой введением метамфетамина, продолжает изучаться. В будущем возможно использование карнитина в лечении некоторых заболеваний нервной системы
