Буметанид (Bumetanide) — препарат от отеков, улучшает симптомы у маленьких детей с расстройствами аутистического спектра и не имеет значительных побочных эффектов, подтверждает новое исследование, совместно проведенное исследователями из Китая и Великобритании.
Опубликованное 27 января 2020 года в «Translational Psychiatry» , исследование впервые демонстрирует, что буметанид изменяет баланс синаптического возбуждения-торможения, усиливая действие γ-аминомасляной кислоты (), тем самым ослабляя тяжесть расстройства аутистического спектра.
«Это исследование является очень важным, потому что оно доказывает, что существует лекарство, которое может улучшить социальное обучение и уменьшить симптомы расстройства аутистического спектра в то время, когда мозг детей все еще развивается. Мы знаем, что и являются ключевыми химическими веществами в мозге для пластичности и обучения, и поэтому у этих детей должна быть возможность улучшить качество жизни и благополучия«. Барбара Саакян
Хотя биологические механизмы, лежащие в основе РАС, остаются в значительной степени неизвестными, предыдущие исследования доказали, что это может быть результатом изменений в развитии мозга на ранних этапах жизни, и в частности в отношении ГАМК, , химического вещества в мозге, которое контролирует взаимодействие нервных клеток. В мозгу взрослого человека ГАМК является ингибитором, что означает «выключение» нервных клеток. В жизни плода и в раннем постнатальном развитии он в основном возбуждает, включает нервные клетки и «зажигает» их, играя ключевую роль в развитии и созревании нервных клеток. Изменения в ГАМК-переключателе (от возбуждающего к тормозному) могут вызвать задержку в достижении функциональной зрелости развивающихся нейронных сетей, что будет иметь последствия для сетевой активности.
Считается, что дисбаланс ГАМК-глутамата вызван неудачным возбуждающим и ингибирующим сдвигом активности ГАМК (γ-аминомасляной кислоты) в нейронах, известной как ГАМК-переключатель 8 , и этот переключатель может зависеть от снижения концентрации внутриклеточного хлорида ([Cl — ] i ) опосредуется последовательной экспрессией основных переносчиков хлорида, особенно импортера Na-K-Cl котранспортера 1 (NKCC1) 9 . Регуляция внутриклеточных уровней хлорида нейрона определяет эффективность ГАМКергического ингибирования, а высокие уровни могут препятствовать полярности от возбуждения до ингибирования 10 .
Современные методы лечения РАС в дошкольном возрасте — это, главным образом, поведенческие вмешательства, такие как АВА-терапия, использование игр и совместных действий родителей и их детей для улучшения языковых, социальных и когнитивных навыков. Однако при ограниченных ресурсах существует неравенство в доступе к этим методам коррекции по всему миру, особенно в развивающихся странах.
Предыдущие исследования на крысах и небольшие клинические испытания с участием детей с РАС предполагают, что препарат буметанид, который был одобрен для применения при отеках, может помочь уменьшить симптомы РАС.
В DSM-5 сенсорные симптомы являются основной диагностической особенностью РАС, которая сосредоточила все большее внимание на этих симптомах. Атипичный сенсорный опыт встречается почти у 90% аутичных индивидуумов и влияет на каждую сенсорную модальность 2 , 3 .
Исследования показали, что сенсорные симптомы не только предшествуют, но и являются предиктором дефицита социальной коммуникации в детстве, а также возможного диагностического статуса, указывая на то, что нарушенные сенсорные черты могут служить ранними биомаркерами аутизма 24 , 25 , 26 .
Дисбаланс ГАМК и считается нейробиологией аутичной сенсорной недостаточности 27 , 28, зрительная кора является критической областью, вовлеченной в визуальное восприятие, в то время как исследования магнитно-резонансной спектроскопии связывают нарушения в аутистической визуальной обработке с концентрацией GABA в зрительной коре 20 , 29 . Островковая доля (IC) хорошо известна своей функцией в сенсорной интеграции, которая отражает созревание цепи ГАМК 30 . Нарушение мультисенсорной интеграции было характерно для четырех моделей грызунов с РАС с аутистическими поведенческими фенотипами и ГАМК-аномалиями 30 . Поэтому мы выбрали зрительную кору и островковую долю в качестве областей мозга во время сканирования магнитно-резонансной спектроскопии, чтобы исследовать влияние буметанида на «сенсорный мозг», а также связь с основными симптомами РАС.
В настоящее время международное сотрудничество между исследователями в ряде учреждений по всему Китаю и в Университете Кембриджа, Великобритания, показало, что буметанид безопасен в использовании и эффективен при уменьшении симптомов у детей в возрасте до трех лет.
Команда набрала 83 ребенка в возрасте от трех до шести лет и разделила их на две группы. Группа лечения из 42 детей получала 0,5 мг буметанида два раза в день в течение трех месяцев, в то время как контрольная группа из 41 ребенка не получала лечения.
Исследователи оценивали симптомы с помощью шкалы детского аутизма (), которая используется для оценки поведения, такого как имитация, эмоциональный отклик и вербальное и невербальное общение. Считается, что дети, набравшие более 30 баллов по шкале, страдают РАС.
До лечения обе группы имели одинаковые оценки , но после этого средняя группа лечения теперь имела средний общий балл 34,51 (по сравнению со средней оценкой контрольной группы 37,27).
Кроме того, важно отметить, что в группе, получавшей лечение, наблюдалось значительное уменьшение количества баллов в CARS по сравнению с баллами в контрольной группе.
Доктор Фэй Ли из больницы Синьхуа, медицинский факультет Университета Цзяо Тун, клинический руководитель исследования, сказал: «У меня много детей с расстройствами аутистического спектра, которые находятся под моей опекой, но поскольку ресурсы для психологического лечения недоступны во многих местах, мы неспособность предложить им лечение. Эффективное и безопасное лечение будет очень хорошей новостью для них.»
[su_pullquote]«Мать четырехлетнего мальчика, живущего в сельской местности за пределами Шанхая, который проходил курс лечения, сказала мне, что теперь он лучше смотрит в глаза родственникам и родственникам и может больше участвовать в мероприятиях. В будущем мы надеемся, что все семьи, независимо от того, где они живут, смогут получать лечение для своего ребенка».[/su_pullquote]
Чтобы понять механизмы, лежащие в основе улучшений, исследователи использовали метод визуализации мозга, известный как магнитно-резонансная спектроскопия, для изучения концентраций в мозге. Они обнаружили, что в двух ключевых областях мозга — островковой коре (которая играет роль в эмоциях, эмпатии и самосознании) и зрительной коре (отвечающей за интеграцию и обработку визуальной информации) — отношение ГАМК к уменьшилось в течение трехмесячный период в группе лечения. ГАМК и , как известно, важны для пластичности мозга и способствуют обучению.
А. Из 102 участников, набранных в этом исследовании, 19 не соответствовали критериям включения, а 83 были рандомизированы в две группы. На этапе вмешательства два участника контрольной группы вышли, поскольку им была предоставлена возможность заниматься поведенческой терапией. В конце концов, 81 участник завершил это испытание; и 57 из них (группа буметанидов: n = 40, все родители согласились на сканирование, в то время как два участника проснулись во время сканирования; контрольная группа: n = 17, только 17 родителей согласились на сканирование) были отсканированы как в начале исследования, так и через 3 месяца.
B, C На этом рисунке показаны средние размещения вокселей в (B слева) и (C слева) зрительной коре (VC) от всех исследованных участников, которые трансформировались в стандартное пространство MNI. Цветовая карта показывает процент перекрытия. Мы также показываем примеры отредактированных ГАМК (GABA) спектров и подходящих концентраций ГАМК-глутамата (GABA / Glx) из (B справа) островковой доли (C справа) и зрительной коры (VC) типичного участника.
Профессор Чинг-По Лин из Национального университета Янг-Мин сказал: «Это первая демонстрация того, что буметанид улучшает функцию мозга и уменьшает симптомы, уменьшая количество химического вещества ГАМК в мозгу. Понимание этого механизма является важным шагом на пути к разработке нового и более эффективного лекарственные препараты».
Д-р Цян Луо из Университета Фудань сказал: «Эти результаты очень многообещающие и предполагают, что мы сможем использовать этот биомаркер, чтобы определить, какие дети с РАС извлекут наибольшую пользу от применения буметанида. Мы надеемся, что дальнейшие исследования с еще большим количеством детей подтвердят, является ли буметанид эффективным средством лечения детей с расстройствами аутистического спектра».
Авторы и источник: Zhang, L., Huang, C., Dai, Y. et al. Symptom improvement in children with autism spectrum disorder following bumetanide administration is associated with decreased GABA/glutamate ratios. Transl Psychiatry10, 9 (2020). https://doi.org/10.1038/s41398-020-0692-2
