Несколько публикаций с новыми исследованиями указывают на возможную связь между аутизмом и дефицитом .
Карнитин является кофактором большого семейства ферментов: карнитинацилтрансфераз. Благодаря своему действию эти ферменты участвуют в производстве энергии и метаболическом гомеостазе.
У пациентов с аутизмом сообщалось о низком содержании карнитина в плазме, а у некоторых из них отмечались нарушения метаболизма L-карнитина.
В этой статье обобщена имеющаяся информация о возможной связи между аутизмом и карнитином.
Связь между аутизмом и карнитином
Несмотря на то, что расстройство аутистического спектра считается высоко наследуемым и может быть результатом взаимодействий мультигенной восприимчивости, не было идентифицировано ни одного гена, который мог бы адекватно объяснить сложную гетерогенность расстройства и угрожающе увеличивающуюся распространенность.
Исследования, проведенные по этой теме, выявили множество генетических вариаций, в том числе гены, участвующие в биосинтезе карнитина и глутаматергической передаче, которые могут увеличивать восприимчивость к нарушениям развития нервной системы.
Связи между L-карнитином и аутизмом основаны на 3 основных наблюдениях:
- На изменениях митохондриальной функции у пациентов с РАС (митохондриальная дисфункция) [36];
- Взаимосвязь между уровнем L-карнитина и тяжестью аутизма
- Генетические аспекты аутизма, связанные с метаболизмом L-карнитина. Эти два аспекта подробно описаны в этой обзоре.
Уровень L-карнитина у пациентов с РАС
В нескольких опубликованных исследованиях рассматривались уровни карнитина у пациентов с РАС, и еще в одном исследовании изучалось влияние добавки L-карнитина на пациентов с РАС.
В исследовании Filipek и соавторов [ 37 ] измеряли уровень общего и свободного карнитина у контрольных пациентов и пациентов с РАС. Они отметили, что общие и свободные показатели карнитина были значительно снижены у пациентов с аутизмом с P <0,001, и что более 80% пациентов с РАС имеют уровни общего и свободного карнитина ниже контрольного значения.
Эта информация была также сообщена другой группой в 2005 году Mostafa GA [ 38 ]. Они также говорили о снижении уровня L-карнитина у пациентов с РАС. Они описали снижение уровня L-карнитина почти на 50% у пациентов с РАС. Они также сообщили о снижении уровня лактата и уровня полиненасыщенных жирных кислот.
Это исследование было сделано на значительном количестве людей (30 контрольных против 30 с РАС). Помимо этого чисто количественного аспекта, Фрай и соавторы [ 39 ] проанализировали ацилкарнитиновый профиль пациентов с РАС, в большой когорте ( n = 213), эти авторы сообщили, что 17% детей с РАС имели повышение в короткой цепи и длинноцепочечные, но не среднецепочечные ацилкарнитины.
Эти авторы указали, что этот паттерн ацил-карнитиновых аномалий сходен с тем, что наблюдается в мозге грызунов с пропионовой кислотой, модель РАС.
Этот дефект в уровнях L-карнитина связан с дисфункцией митохондрий.
Состав ацилкарнитина изучали в популяции китайских детей с РАС. Целью проведенного исследования было выявить возможную связь между ацил-L-карнитиновым профилем и уровнем интеллекта. Это исследование было проведено на 90 детях: 60 с РАС и 30 контрольных. Уровень интеллекта оценивался с использованием китайской шкалы интеллекта маленьких детей Векслера (C-WYCSI). Анализ крови на производные L-карнитина показал, что глутарилкарнитин и карнозил карнитин были значительно снижены в группе с РАС, и авторы этой публикации предположили, что эти 2 соединения могут быть потенциальными биомаркерами для диагностики РАС.
Авторы сделали вывод, что эти изменения указывают на дисфункцию митохондрий, ведущую к аномальному метаболизму жирных кислот у детей с РАС [ 40 ].
L-карнитин был использован в качестве потенциального лечения пациентов с диагнозом аутизм. В исследовании, опубликованном Fahmy, 30 детей с диагнозом аутизм (средний возраст 69 мес в возрасте от 29 мес до 103 мес) были случайным образом распределены либо в группу плацебо ( n =14), либо в группу, получавшую 100 мг / кг массы тела в день жидкого L-карнитина ( n =16) на 6 мес.
У этих детей были проанализированы несколько параметров: параметры, связанные с аутизмом, такие как форма шкалы оценки аутизма у детей (CARS), и параметры, связанные с карнитином, такие как уровень свободного и общего карнитина.
Результаты, представленные авторами, выявили значительное улучшение показателей теста CARS у пациентов, получавших L-карнитин, это улучшение было связано с увеличением общего и свободного уровней карнитина. Авторы пришли к выводу о хорошей переносимости лечения и улучшения тяжести аутизма у пациентов, получавших L-карнитин в течение 6 месяцев [ 41 ].
В заключение, анализ исследований, проведенных на пациентах с аутизмом по параметрам, связанным с L-карнитином, позволяет предположить, что L-карнитин снижен у пациентов с РАС.
Кроме того, добавление L-карнитина, по-видимому, улучшает симптомы аутизма у пациентов.
Нарушение синтеза карнитина и аутизм
С целью выявления вариантов экзонного числа копий в геноме пациентов с РАС, Celestino-Soper и соавторы [ 42 ] проанализировали 3743 образца для выявления вызывающих заболевание вариантов числа копий (CNV), которые не обнаруживаются большинством методов, используемых в традиционных исследованиях и лаборатории клинической диагностики.
Это было сделано на 297 образцах из 99 трио (пробанды с РАС, мать, отец). Пятьдесят пять потенциально патогенных вариантов числа копий были идентифицированы и подтверждены, а у мужского пробанда — экзоническая делеция TMLHE.
Используя методы геномного хромосомного анализа в целом, Celestino-Soper и соавторы [ 43 ] выявили 55 потенциально патогенных вариантов числа копий, среди которых и в мужских образцах была обнаружена делеция экзона 2 гена TMLHE (триметиллизингидроксилазы эпсилона).
Этот ген кодирует первый фермент в биосинтезе карнитина, который находится в митохондриях. Недостаток этого фермента приводит к снижению плазменных уровней 3-гидрокси-6-N-триметиллизина и γ-бутиробетаина и увеличению концентрации 6-N-триметиллизина в плазме. В то же время весь экзос хромосомы X был проанализирован путем секвенирования следующего поколения в 12 неродственных семьях с мужчинами, страдающими РАС.
Тридцать шесть «вредных» вариантов были обнаружены в 33 генах-кандидатах. Скрининг кодирующей последовательности TMLHE у 501 пациента с РАС позволил выявить 2 дополнительные миссенс-замены. Было показано, что эти мутации вызывают потерю функции и приводят к увеличению триметиллизина в плазме пациентов [ 44 ].
Основываясь на этих наблюдениях, 4-летнему мальчику с РАС с мутацией в гене TMLHE давали добавку L-карнитин (200 мг / кг в день). У этого мальчика уровень карнитина был очень низким.
Авторы сообщили, что через две недели после начала лечения его семья сообщила о «заметном увеличении разговорного навыка, невербальной экспрессии и взаимодействии с другими» [ 45 ].
Развитие было положительным, так как регрессия пациента закончилась и он начал прогрессировать. В то же время уровень карнитина в плазме стал повышаться. При таких обстоятельствах (с дефицитом TMLHE) добавка L-карнитина оказалась эффективной.
Совсем недавно был предложен еще один потенциальный механизм, включающий роль карнитина в возникновении аутизма, он подразумевает дефект в транспорте L-карнитина в клетки.
Недавно было доказано, что переносчик аминокислот SLC7A5, также способный транспортировать карнитин, связан с возникновением аутизма [ 46 ].
Тот же самый транспортер вовлечен в метаболизм лекарств, таких как рисперидон, который используется для снижения симптомов у пациентов с РАС. В зависимости от полиморфизма гена лекарственное средство может по-разному катаболизироваться [ 47 ].
Можно заметить, что транспортер SLC7A5 является не просто транспортером карнитина, а белком, способным транспортировать различные аминокислоты.
Заключение
Следует выделить несколько аспектов взаимосвязи между карнитином и аутизмом:
- Низкий уровень карнитина в плазме регистрируется при аутизме, но не систематически. Если у некоторых детей с РАС низкий уровень карнитина в плазме в раннем детстве, его уровень возвращается к норме при измерении несколькими годами позже [ 48 ];
- Как правило, уровни L-карнитина измеряются в плазме, но весьма вероятно, что важные уровни L-карнитина для развития мозга должны измеряться в мозге. И об этом почти нет никакой информации;
- Не у всех пациентов с РАС изменился уровень карнитина.
Вывод: некоторые пациенты с РАС могут иметь нарушения синтеза L-карнитина (около 10% -20%), и для этих пациентов полезно добавление L-карнитина.
До сих пор остается 80-90% пациентов, у которых нет дефектов синтеза L-карнитина или транспортных дефектов, и для которых источник заболевания должен быть найден в другом месте.
Редактор и автор перевода: Ольга Морозова — врач-диетолог, врач спортивной медицины
