Апноэ во сне во время беременности увеличивает риск мозговых и поведенческих изменений, связанных с аутизмом, особенно у мужчин, говорит исследование на крысах, проведенное Амандой Вандерплау, Майклом Кэхиллом и их коллегами из Университета Висконсин-Мэдисон, которое опубликовано в журнале открытого доступа «PLOS Biology» 3 февраля 2022 года.
Полученные данные подтверждают наличие связи между апноэ во сне и нарушениями развития нервной системы у людей и предоставляют потенциальный механизм для объяснения этой связи.
Растущие эпидемиологические и научные данные указывают на то, что активация материнского иммунитета во время беременности является ключевым триггером нарушений развития нервной системы у потомства. Одним из распространенных воспалительных стимулов, которые могут возникать во время беременности, является апноэ сна у матери.
Во время эпизодов апноэ во сне дыхание прерывается частично или полностью, около сотни раз за ночь, вызывая перемежающуюся гипоксию или снижение оксигенации крови.
Частота апноэ во сне во время беременности растет вместе с эпидемией ожирения и возникает примерно в 15% случаев неосложненной беременности и более чем в 60% случаев беременности с высоким риском к третьему триместру. Уже было известно, что апноэ во сне во время беременности оказывает пагубное воздействие на новорожденного, но его влияние на развитие нервной системы все еще недостаточно изучено.
Корреляционные данные согласуются с идеей о том, что апноэ сна у матери во время беременности может приводить к долговременным изменениям нервной системы потомства у людей. Действительно, те же самые осложнения беременности, которые являются прямым следствием апноэ сна матери, являются факторами риска последующего развития психических расстройств у потомства. Например, апноэ во сне во время беременности чаще всего встречается у женщин с ожирением, с гестационной гипертензией или в пожилом возрасте. Кроме того, апноэ у матери во время беременности увеличивает риск развития гестационного диабета, преэклампсии, преждевременных родов, задержки роста плода и госпитализации новорожденных в реанимацию.
Накопленные данные также указывают на то, что эти факторы риска и последствия апноэ во сне у матери связаны с развитием у потомства нервных расстройств в более позднем возрасте, таких как расстройство аутистического спектра, синдром дефицита внимания/гиперактивности, умственная отсталость и шизофрения.
Тем не менее, ни в одном исследовании на животных не проводилось систематического исследования потенциальной связи между апноэ во сне матери и аберрантными нейронными и поведенческими исходами у ее потомства.
Чтобы исследовать такие воздействия, ученые подвергали беременных крыс периодическим низким уровням кислорода во время отдыха во второй половине их гестационного периода. Поведенческие аномалии у потомства наблюдались вскоре после рождения, в том числе измененные модели звуковых сигналов бедствия как у мальчиков, так и у девочек. Материнская гипоксия также нарушала когнитивные и социальные функции у потомства мужского пола, но не женского, и то, и другое сохранялось во взрослом возрасте. Эффекты включали снижение рабочей и долговременной памяти, а также снижение интереса к социально новым ситуациям, а также имело место повторяющееся поведение.
Эти поведенческие изменения сопровождались значительными аномалиями плотности и морфологии дендритных шипиков, выростов на нейронах, которые получают и интегрируют сигналы от других нейронов. У подростков обоего пола, но в гораздо большей степени у самцов, плотность дендритных шипов была повышена по сравнению с контрольными животными того же возраста. Увеличение в основном было связано с отсутствием «обрезки» или редукции шипов, процесс, который начинается в детстве и имеет решающее значение для нормального развития мозга. Как материнская гипоксия вызвала эти изменения у плодов, которые сами не испытывали гипоксии, остается неясным.
Авторы также обнаружили, что у пораженного потомства наблюдается чрезмерная активность клеточного сигнального пути — mTOR и что лечение , ингибитором mTOR, частично смягчало поведенческие эффекты материнской гипоксии у потомства.
Лечение , начинающееся с 3-недельного возраста и продолжающееся до 6-недельного возраста, достаточно для облегчения когнитивного и социального дефицита у потомства мужского пола с гестационной прерывистой гипоксией и восстанавления производительности до уровня потомства нормотипичного мужского пола.
Интересно, что в отличие от потомства самцов с гестационной прерывистой гипоксией, потомство обычных самцов не показало никакого улучшения когнитивных или социальных показателей при лечении рапамицином, даже наоборот рапамицин отрицательно влиял на производительность у этих животных. Вероятно, опосредованный рапамицином дефицит производительности у обычных самцов, связан со снижением передачи сигналов mTOR ниже нормального исходного уровня.
Таким образом, лечение рапамицином полезно только в тех случаях, когда очевидны избыточные исходные уровни передачи сигналов mTOR.
Один интересный вопрос, который пока остается без ответа, заключается в том, существует ли критический период для лечения рапамицином для облегчения поведенческих аберраций потомства мужского пола с гестационной прерывистой гипоксией. Хотя мы начали лечение рапамицином в возрасте 3 недель, было бы интересно определить, способно ли введение рапамицина, начинающееся в молодом возрасте, восстановить поведенческие фенотипы. Это помогло бы определить, остается ли терапевтическое окно для лечения рапамицином у потомства мужского пола с гестационной прерывистой гипоксией открытым или закрывается с возрастом.
«Насколько нам известно, это первая прямая демонстрация влияния перемежающейся гипоксии матери во время беременности на когнитивные и поведенческие фенотипы потомства. Наши данные четко свидетельствуют о том, что апноэ во сне у матери может быть важным фактором риска развития нарушений развития нервной системы, особенно у потомства мужского пола», — сказал Кэхилл, один из автороы исследования Департамента сравнительных биологических наук, Висконсинский университет в Мэдисоне, Соединенные Штаты Америки.
Vanderplow AM, Kermath BA, Bernhardt CR, Gums KT, Seablom EN, Radcliff AB, et al. (2022) A feature of maternal sleep apnea during gestation causes autism-relevant neuronal and behavioral phenotypes in offspring. PLoS Biol 20(2): e3001502. doi.org/10.1371/journal.pbio.3001502
