Более половины наших геномов состоят из повторяющихся элементов в ДНК. В некоторых случаях эти повторы могут становиться нестабильными и увеличиваться в размерах. Эти повторяющиеся «расширения» вызывают нейродегенеративные заболевания, такие как боковой амиотрофический склероз (болезнь Лу Герига) и деменция, а также Синдром Мартина-Белл и нарушения аутистического спектра, сцепленного с ломкой хромосомой Х .
Исследования, проведенные до настоящего времени, были сосредоточены на том, как эти расширенные повторы вызывают заболевание, но мало внимания уделяется самим повторам и могут ли они иметь нормальные функции в генах.
Сосредоточив внимание на биологии здоровых нервных клеток , команда Мичиганского университета обнаружила, что повторы в гене, который вызывает синдром ломкой Х-хромосомы, обычно регулируют, как и когда белки образуются в нейронах. Этот процесс может быть важен для обучения и памяти в нервных клетках и, возможно, у людей.
«Повторители действуют как переключатель, замедляя производство белка, а затем быстро возвращая его обратно», — объясняет главный исследователь Питер Тодд, доктор медицинских наук, доцент кафедры неврологии в Мичиганском университете.
В этом исследовании сначала использовались грызуны, а затем были созданы нейроны человека из стволовых клеток пациента. Ученые обнаружили, что повторение и его трансляция в начале гена ломкой X-хромомсомы замедляют выработку белка Fragile X (FMRP), что важно для обучения и памяти. Однако, когда нейроны стимулируются, эта повторная трансляция исчезает, и уровни белка Fragile X (FMRP) увеличиваются в синапсах (соединениях между нервными клетками), что позволяет предположить, что повтор и его трансляция регулируют эту локальную продукцию белка.
Вооружившись этим открытием о том, как повтор функционирует нормально, команда совместно с Ionis Pharmaceuticals разработала антисмысловой олигонуклеотид (ASO), короткую цепь модифицированной ДНК, которая может специфически нацеливаться на транскрипты дефектного гена для исправления аномалии. Антисмысловой олигонуклеотид (ASO Ionis) предназначены для точного связывания с РНК, останавливая процесс создания вызывающего заболевание белка, который может блокировать трансляцию расширенных повторов ломкой X хромосомы, которые токсичны для нейронов и вызывают заболевание у человека.
Этот антисмысловой олигонуклеотид дал два замечательных результата. Во-первых, он уменьшил токсичность, которую эти повторы вызывали в нейронах грызунов и человека. Во-вторых, эта блокада повторной трансляции вызвала большое увеличение белка Fragile X (FMRP), потеря которого вызывает синдром ломкой X хромосомы. «Результаты показывают, что мы одновременно исправили две большие проблемы, возникающие при нарушениях, связанных с ломкой Х хромосомой», — говорит Тодд.
Это исследование предлагает новый путь к лечению этого класса неврологических заболеваний.
«Чтобы разработать новую стратегию лечения, нам действительно нужно было понять естественную биологию того, как эти повторы работают и почему они присутствуют в первую очередь», — говорит Тодд. «Исследование проводилось в лаборатории, и поэтому до того, как его можно будет опробовать на пациентах, еще далеко, но углубление нашего понимания нормальной биологии нервных клеток является решающим шагом для поиска лекарств».
Эти результаты были опубликованы в журнале Nature Neuroscience 17 февраля 2020 года.
Источник: A native function for RAN translation and CGG repeats in regulating fragile X protein synthesis, Nature Neuroscience (2020). DOI: 10.1038/s41593-020-0590-1 , https://nature.com/articles/s41593-020-0590-1
