Новое исследование, опубликованное 21 февраля 2020 года в журнале Frontiers of Cellular Neuroscience учеными из Школы общественного здравоохранения Bloomberg Джонса Хопкинса, которые продемонстрировали использование «мини-мозга», полученного из стволовых клеток, для выявления вредных побочных эффектов антиоксиданта пароксетина на развивающийся мозг. Пароксетин также продается под торговыми названиями: паксил, рексетин, адепресс, плизил, призил Н, актапароксетин, сирестилл, стилиден, пароксетин СЗ, Апо-Пароксетин, пароксетина гидрохлорид гемигидрат.
Селективные ингибиторы обратного захвата (СИОЗС) часто используются для лечения во время беременности.
От 7 до 12% беременных женщин страдают от ( Bennett et al., 2004 ). Селективные ингибиторы обратного захвата (СИОЗС) являются одним из наиболее часто используемых методов лечения ( Andrade et al., 2008 ; Alwan et al., 2011 ) и входят в число наиболее часто назначаемых лекарств в мире, на которые ежегодно выписывается не менее сотен миллионов рецептов. С годами возникли некоторые опасения по поводу возможных эффектов нейротоксичности для развития мозга и других органов в отношении различных СИОЗС (т.е. таких антидепрессантов, как флуоксетин, пароксетин, циталопрам и сертралин). Действительно, нейроповеденческие исследования с участием СИОЗС показали неблагоприятное воздействие на новорожденных ( Zeskind and Stephens, 2004 ; Alwan and Friedman, 2009 ; Gentile and Galbally, 2011 ), младенцев и маленьких детей.
Было показано, что пароксетин преодолевает плацентарный барьер ( Hendrick et al., 2003 ) и часто дает вредные побочные эффекты ( Nevels et al., 2016 ), включая тревожное расстройство и аутизм ( Posey et al., 1999 ; Harrington et al. , 2013 ; Boukhris et al., 2016 ).
Использование пароксетина во время беременности значительно сократилось ( Meunier et al., 2013 ) из-за предупреждения FDA США в 2005 году относительно потенциального риска сердечных дефектов у плода ( Cole et al., 2007 ) и некоторых признаков серьезных врожденных пороков развития особенно у детей ( Berard et al., 2016 ; Gao et al., 2018 ).
Несмотря на то, что использование в первом триместре противопоказано, пароксетин все еще используется во время беременности во 2 и 3 триместрах, а также во время кормления грудью. Насколько нам известно, нет исследований, которые бы исследовали последствия длительного воздействия на развивающийся мозг СИОЗС.
В этом исследовании мы оцениваем антидепрессант пароксетин, который показал противоречивые данные о влиянии на развитие мозга человека, используя универсальную, органотипическую модель индуцированных плюрипотентными стволовыми клетками человека (iPSC) мозга (BrainSpheres).
3D-модель мозга человека, полученная из стволовых клеток человека iPSC (BrainSpheres), повторяет некоторые ключевые события нейроразвития ( Pamies et al., 2017 ). Мозговые сферы очень воспроизводимы с точки зрения размера и клеточного состава и не имеют некротических центров. Они содержат не только нейроны и астроциты, но также и функциональные олигодендроциты с 40-50%-ной аксональной миелинизацией, что редко наблюдается in vitro ( Pamies et al., 2017 ). В этом исследовании мы использовали модель BrainSphere для изучения влияния пароксетина на различные процессы развития мозга.
Говоря проще, Хартунг и его коллеги разработали мини-мозг для моделирования раннего развития мозга. Крошечные скопления мозговой ткани получают путем взятия клеток у взрослых людей, часто с их кожи, и превращения их в стволовые клетки, а затем биохимическим подталкиванием стволовых клеток в молодые клетки мозга. Мини-мозг формирует рудиментарную мозговую организацию в течение нескольких месяцев. Поскольку они сделаны из человеческих клеток, они могут с большей вероятностью предсказать воздействие на мозг человека.
Исследовательская группа подвергала мини-мозг воздействию двух разных концентраций пароксетина в течение восьми недель по мере развития скоплений тканей. Обе концентрации были в пределах терапевтического диапазона уровней лекарственного средства в крови у людей. В экспериментах исследователи также использовали два разных набора мини-мозга, каждый из которых был получен из отдельной стволовой клетки.
Ученые обнаружили, что хотя пароксетин не обладает значительным эффектом уничтожения нейронов, при более высокой концентрации он снижает уровни белка, называемого синаптофизин, ключевой компонент и маркер синапсов, до 80%.
Пароксетин также снижал уровни двух других связанных с синапсом маркеров. Точно так же, команда заметила, что пароксетин уменьшал нормальный рост структур, называемых нейритами, которые в конечном итоге развиваются в выходные стебли и корнеобразные входные ветви зрелых нейронов.
Наконец, исследователи отметили, что подвергшийся воздействию пароксетина мини-мозг развивался с на 75% меньшим количеством олигодендроцитов, опорных клеток, которые имеют решающее значение для правильной «разводки» мозга, чем контрольные.
Эти результаты были последовательно показаны на двух разных линиях iPSC (BrainSpheres) и указывают на то, что соответствующие терапевтические концентрации пароксетина вызывают аномалии развития клеток мозга, которые могут привести к неблагоприятным эффектам.
«При терапевтических концентрациях в крови, которые лежат между 20 и 60 нг / мл, пароксетин приводил к 80% -ному снижению экспрессии синаптических маркеров, 60% -ному снижению отростков нейритов и 40–75% -ному снижению общей популяции клеток олигодендроцитов, по сравнению с контрольной группой»,- говорит руководитель исследования Xiali Zhong.
Воздействие пароксетина на терапевтическую концентрацию в крови человека ( Tomita et al., 2014) привели к изменениям в экспрессии синаптических маркеров, миелинизации, разрастании нейритов и количестве олигодендроцитов в BrainSpheres, дифференцированных от двух независимых линий iPSCs.
Эти эффекты предполагают, что лекарство может препятствовать нормальному образованию взаимосвязей между развивающимися нейронами — результат, который может лежать в основе аутизма или других расстройств.
Источник: Zhong X, Harris G, Smirnova L, Zufferey V, Sá RCS, Baldino Russo F, Baleeiro Beltrao Braga PC, Chesnut M, Zurich MG, Hogberg HT, Hartung T and Pamies D (2020) Antidepressant Paroxetine Exerts Developmental Neurotoxicity in an iPSC-Derived 3D Human Brain Model. Front. Cell. Neurosci. 14:25. doi: 10.3389/fncel.2020.00025
